心力衰竭（HF）是一种以心肌重塑、病理性纤维化及慢性无菌性炎症为特征的临床综合征。在HF及其复杂合并症的病理生理网络中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）被鉴定为驱动组织损伤的关键病理介质。本文综述旨在探讨NETs在HF进展中的调控机制及其跨器官病理效应，并总结NETs靶向干预的最新研究进展。NETs是由抗微生物蛋白（如髓过氧化物酶（MPO）和组蛋白）附着于去凝聚DNA骨架形成的网状结构。在病理状态下，NETs的过度释放和清除障碍可触发炎症级联反应。异常的NETs形成通过介导免疫血栓、诱导心肌细胞凋亡及激活成纤维细胞，显著促进心脏重塑和病理性纤维化。NETs作为HF与系统性合并症之间的关键病理生理纽带，其靶向治疗策略主要包括抑制PAD4或相关信号轴阻断NETs形成、利用酶促反应促进NETs清除、发掘现有临床药物的新潜力以及采用纳米技术进行精准递送。这些发现为HF的精准免疫治疗提供了新途径，并显示出显著的临床转化潜力。
### 引言
全球约有3,770万人受心力衰竭（HF）影响，尽管治疗水平有所提升，但五年死亡率仍高达50%，显示亟需新的干预靶点。中性粒细胞作为先天免疫的第一防线，通过吞噬、脱颗粒、生成活性氧（ROS）及分泌趋化因子调节免疫反应。越来越多证据显示，中性粒细胞通过释放NETs，捕获核DNA及相关组分来执行免疫防御功能。然而，NETs在HF的病理机制中通过促进炎症、促凝及动脉粥样斑块形成等途径加重心脏损伤。因此，NETs具有双重作用，是潜在治疗靶点。
HF的病理特征包括心肌重塑、心肌肥大、纤维化、细胞凋亡及慢性低度无菌性炎症。HF常是多系统疾病的共同终点，伴随糖尿病、高血压、慢性肾病（CKD）及自身免疫疾病等。这些合并症不仅增加HF发生风险，还加速其病理发展。NETs可能在这些系统性疾病与心脏损伤之间起关键介导作用。尽管标准指南药物优化了HF临床管理，但对系统性炎症引起的持续损伤仍缺乏有效控制。本文通过文献综述，系统阐明NETs在HF及其多系统合并症中的核心病理作用，并总结NETs靶向干预的最新进展，为精准免疫治疗提供理论基础和潜在干预靶点。
### NETs的形成及调控机制
中性粒细胞在特定刺激下释放复杂网状结构NETs。其主要结构包括去凝聚DNA、组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）、中性粒细胞蛋白（MPO、NE、钙调蛋白等）及抗微生物蛋白（azurophilin 1、cathelicidin、lysozyme C）。在生理状态下，氧代谢调控的“氧化爆发”触发NETs释放，实现病原局部捕获与中和。细胞抗氧化剂缺乏或氧化应激过度可将NETs从保护性免疫反应转变为心血管疾病的病理驱动因子。
NETosis过程可分为NOX2依赖和非依赖两类。NOX2依赖型NETosis通过PKC和NADPH氧化酶复合体激活，生成ROS，促使NE和MPO转位至细胞核，PAD4催化组蛋白H3瓜氨酸化（citH3），实现染色质去凝聚。NOX2非依赖型由钙离子载体或细菌诱导，激活SK3通道产生线粒体ROS（mtROS），通过核囊泡释放DNA形成NETs。行为风险因素（西式饮食、饮酒、心理压力、睡眠不足、久坐）通过神经内分泌及低度炎症激活NETosis，增加心肌损伤风险。
### NETs在HF及合并症中的病理生理作用
#### 炎症级联：NETs驱动及放大炎症
NETs释放的DNA和组蛋白作为损伤相关分子模式（DAMPs），通过模式识别受体（PRRs）增强无菌性炎症。在HFrEF中，炎症为局部修复反应；HFpEF则受系统性代谢异常驱动，伴随慢性炎症及内皮功能障碍，NETs显著激活。心外膜脂肪组织（EAT）分泌含MPO及NETs的囊泡，促进局部炎症。高血糖及ROS、TNF-α、IL-6协同激活中性粒细胞信号通路，NETs介导免疫炎症导致心肌间质纤维化和舒张功能障碍。
#### 免疫血栓：NETs介导凝血及微循环障碍
NETs组分组蛋白促进血小板和红细胞聚集形成血栓，CitH3升高与纤维蛋白致密化及纤溶抑制相关。LNK缺失、氧化磷脂及VWF异常调控增强NETosis，增加动脉粥样硬化及血栓形成风险，导致HF进展。CKD、CTEPH及高血压患者中，NETs参与微血管闭塞及心肌缺血，减少功能性心肌单位。
#### 心脏重塑：直接心肌毒性及病理纤维化
NETs及其组成部分可直接损伤心肌细胞并诱导病理性重塑。急性心肌梗死中，OSE囊泡通过TLR4/PAD4激活NETs，S100A12介导钙内流增强NETosis。ALDH2缺乏通过ER应激/MGST2/LTC4/NOX2途径促进NETs，加重缺血再灌注损伤。DEL-1缺失解除MAC-1/P38 MAPK抑制，增强NETs释放，加剧心肌肥厚与纤维化。NETs在急性修复阶段可通过TLR9调节巨噬细胞极化，促进清除坏死组织，但在慢性压力状态下，持续NETs直接驱动纤维化和心肌凋亡，导致舒张功能障碍。
#### 系统性合并症：NETs连接多系统疾病与HF
糖尿病、高氧化应激及炎症因子诱导NETs形成，促进动脉粥样硬化和心肌损伤。CKD患者慢性炎症激活中性粒细胞，增加NETs生成，提升血栓风险。肺动脉高压（PAH）中，NETs通过CCDC25受体激活ILK/β-parvin/RAC1信号，促使肺动脉平滑肌细胞增殖及血管重塑，增加右心室负荷，加剧HF。
NETs在HF的五大经典病理机制（持续炎症、病理重塑、心肌细胞死亡、微血管血栓、神经激素/血流动力学应激）中发挥关键介导作用，其作用随HF进展阶段而变化：早期（风险到亚临床HF）低水平NETs触发成纤维细胞活化；晚期（症状性到难治性HF）NETs大量释放，放大免疫血栓并加重心肌损伤。
### NETs作为HF及合并症潜在治疗靶点
#### 心血管系统：直接干预心脏及血管病理
NETs介导免疫血栓阻碍微循环，可加重心肌缺血及HF功能障碍。DNase1降解NETs DNA，缓解血栓纤维化并促进血栓溶解。纳米颗粒载体联合DNase1与rtPA可精准作用于NETs富集血栓，增强溶栓效果并降低出血风险。血流剪切力通过Piezo1通道激活中性粒细胞，提供抗血栓新策略。
#### 阻断肺-心炎症轴：呼吸疾病驱动HF进展
NE作为NETs核心蛋白，可降解ECM并激活PI3K/Akt通路，促进成纤维细胞增殖。NE抑制剂及Cl-amidine可阻断NETs形成，减少纤维化。ALDH2缺陷诱导ER应激并加速NETosis，使用LTC4受体拮抗剂（pranlukast）可缓解心肌损伤。心力衰竭药物LCZ696（sacubitril/valsartan）通过SLC44A2抑制NETs释放，对心肌保护具有加成作用。
#### 纤维化靶向：PAD4抑制剂
NETs释放关键酶PAD4催化组蛋白H3瓜氨酸化，激活成纤维细胞并促进胶原沉积。Cl-amidine可选择性抑制PAD4，减轻年龄相关心脏纤维化。针对NETs的早期干预可预防HF从亚临床风险向明显心功能损伤的转变。
