缺氧是癌症进展、免疫逃逸及抗肿瘤治疗抵抗的核心驱动因素。传统观点认为缺氧是肿瘤微环境的固有特征，但越来越多的证据表明，慢性间歇性缺氧——尤其是睡眠期间发生的夜间间歇性缺氧——是缺氧驱动的致癌信号传导中一种全身性、且具有潜在可干预性的促成因素。睡眠呼吸障碍是夜间间歇性缺氧最常见的病因，其诱导的氧化应激、炎症反应、代谢重编程及免疫失调机制，与低氧肿瘤中观察到的机制存在重叠。本叙述性综述综合了当前的实验、转化及临床证据，支持恢复生理性常氧（尤其是睡眠期间的常氧状态）可减弱缺氧介导的癌症生物学行为，并提高标准抗肿瘤治疗的响应性这一观点。研究人员探讨了常氧恢复对缺氧诱导信号、氧化还原稳态、肿瘤代谢及抗肿瘤免疫的生物学效应，强调其作为一种宿主导向型辅助策略的潜在作用，而非直接的肿瘤靶向干预手段。研究人员进一步回顾了能够降低夜间缺氧负荷的睡眠与气道相关治疗方法，包括持续气道正压通气(CPAP)、下颌前移矫治器、上气道手术、肌功能治疗及呼吸物理治疗。尽管这些干预措施并非针对癌症，但其稳定夜间氧合的能力使其成为旨在实现缺氧正常化的多学科框架中具有临床相关性的工具。综上，现有证据表明夜间常氧是一个具有生物学意义且可临床操作的靶点。将睡眠与气道干预整合至癌症诊疗路径中，可能成为减轻缺氧驱动的治疗抵抗、提升治疗效果的新途径。有必要开展纳入客观缺氧负荷指标的前瞻性临床研究，以验证这一整合模式。因此，恢复生理性常氧被提议作为一种宿主导向型辅助策略，旨在减弱缺氧驱动的致癌通路，并提高标准抗肿瘤治疗的响应性。
引言
缺氧是癌症生物学的公认标志，在肿瘤发生、进展、免疫逃逸及抗肿瘤治疗抵抗中发挥核心作用。肿瘤微环境内的缺氧状态通过激活缺氧诱导因子(HIFs)，促进血管生成、代谢重编程、上皮-间质转化及基因组不稳定性，赋予肿瘤细胞生存、侵袭及治疗抵抗的选择优势，因此传统上被视为肿瘤的固有特征。本综述中，生理性常氧指与正常组织代谢及稳态调节相适应的全身氧合水平，通常以稳定的动脉血氧饱和度及无慢性或间歇性缺氧负荷为特征。临床上，全身低氧血症依据动脉血氧饱和度分级：91%–94%为轻度缺氧，86%–90%为中度缺氧，低于86%为重度缺氧，低于90%的氧饱和度被广泛视为具有临床意义的低氧血症，睡眠期间反复出现的该范围去饱和事件可产生显著的累积缺氧负荷。
然而，新证据表明缺氧并非仅局限于肿瘤微环境。慢性间歇性缺氧(CIH)，尤其是睡眠期间系统性、反复发生的CIH，是一种独特且具有临床相关性的生物应激源。阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠相关呼吸疾病是成人夜间间歇性缺氧的最常见病因，其导致的反复氧减饱和-复氧循环可诱导氧化应激、炎症、交感神经激活及免疫失调，形成有利于癌变与肿瘤进展的全身性微环境。近期叙述性及实验研究已阐明CIH与癌症生物学之间的机制关联：夜间缺氧负荷可激活与肿瘤低氧区相似的促癌通路，包括HIF-1α稳定、糖酵解代谢增强、程序性死亡配体1(PD-L1)等免疫检查点分子表达上调，以及抗肿瘤免疫监视受损。这些过程呈时间节律性，缺氧相关信号峰值主要出现在睡眠时段，提示肿瘤适应与进展可能在夜间被强化。同时，颅面发育异常、上颌骨生长不足、舌系带短缩及慢性口呼吸等解剖与功能因素，日益被认为是上气道塌陷及夜间缺氧的促成因素，支持全身性缺氧可能在临床可检测肿瘤出现前就已启动并促进恶性转化的观点。
尽管缺氧对癌症生物学的有害效应已被广泛表征，但恢复生理性常氧的潜在生物学后果尚未得到足够关注。恢复稳定的常氧状态（尤其是睡眠期间）并非单纯将氧气作为肿瘤靶向干预手段，而是代表一种在宿主层面抵消缺氧驱动致癌通路的策略：通过减弱HIF介导的信号传导、减少氧化应激、改善免疫监视及恢复正常代谢稳态，在不直接靶向肿瘤细胞的前提下提升标准抗肿瘤治疗的效能。值得注意的是，睡眠医学与气道管理中常规使用的多种非药物干预措施——包括持续气道正压通气(CPAP)、下颌前移矫治器、肌功能治疗、言语治疗及呼吸物理治疗——已被证实可降低夜间缺氧负荷，为标准肿瘤治疗联合应用这些手段以调控肿瘤生物学、改善治疗结局提供了独特机遇；此外，旨在改善上气道通畅度的耳鼻喉科干预在特定患者中也可能通过解决夜间缺氧的解剖学成因发挥重要作用。本综述旨在综合当前实验、转化及临床证据，探讨生理性常氧作为缺氧驱动癌症生物学潜在调控因子的作用，重点关注夜间常氧恢复通过增强抗肿瘤免疫、降低治疗抵抗、提升标准抗肿瘤治疗疗效的机制，通过将氧合重构为癌症行为的全身性、昼夜节律调节决定因素，提出连接睡眠、气道生理与肿瘤学的新型整合视角。在此框架下，夜间氧合成为肿瘤生物学中被忽视的全身性决定因素：睡眠相关反复缺氧可能作为缺氧驱动致癌信号的昼夜节律放大器，而恢复稳定的夜间常氧则可能是减轻此类效应、增强抗肿瘤治疗响应性的生物学可行策略。本综述不将常氧恢复提议为肿瘤靶向治疗，而是作为一种宿主导向型辅助策略，旨在减弱影响癌症进展与治疗响应性的缺氧驱动机制。
叙述性综述方法学
本文为叙述性综述，整合了与肿瘤缺氧、慢性间歇性缺氧及睡眠呼吸障碍相关的实验、转化及临床证据。研究人员通过检索PubMed、Scopus及Google Scholar数据库获取相关文献，检索词组合包括“缺氧”“间歇性缺氧”“睡眠呼吸障碍”“阻塞性睡眠呼吸暂停”“癌症生物学”“肿瘤微环境”，优先纳入探讨缺氧相关致癌通路的机制研究、转化研究及临床研究。
慢性间歇性缺氧作为治疗抵抗的驱动因素
慢性间歇性缺氧(CIH)是一种生物学上独特的缺氧应激形式，以反复氧减饱和-复氧循环为特征，最常见于睡眠呼吸疾病患者的睡眠期间。与持续性肿瘤缺氧不同，CIH产生的振荡性缺氧信号同时激活缺氧响应通路与反复氧化应激，导致适应不良的细胞反应而非稳定的代谢适应。越来越多的实验与转化证据表明CIH可促进抗肿瘤治疗抵抗：CIH条件下缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的间歇性稳定增强了血管生成、葡萄糖转运、细胞存活及侵袭相关基因的转录，而复氧阶段产生的活性氧(ROS)爆发则促进基因组不稳定及DNA损伤应答通路激活，这些机制可能矛盾地保护肿瘤细胞免受放化疗诱导的细胞毒性损伤。放疗疗效高度依赖氧可用性，分子氧作为放射增敏剂可稳定辐射诱导的DNA损伤；CIH降低夜间有效组织氧合，可能削弱氧的放射增敏效应，从而导致放射抵抗，临床前研究显示波动的缺氧条件可通过上调抗氧化防御及缺氧响应生存通路增强肿瘤细胞照射后存活。化疗抵抗也与缺氧诱导的药物转运、代谢及凋亡信号改变相关：CIH促进多药耐药蛋白、抗凋亡因子表达，并驱动代谢向糖酵解而非线粒体呼吸适应，降低肿瘤细胞对化疗诱导死亡的易感性，在长期暴露于全身缺氧的肿瘤中尤为显著。免疫治疗抵抗是CIH驱动治疗失败的另一个关键维度：缺氧信号增强肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞上程序性死亡配体1(PD-L1)等免疫检查点分子的表达，抑制细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞活性；此外，CIH诱导的炎症与交感神经激活损害有效的抗肿瘤免疫监视，可能降低对免疫检查点抑制剂的响应性。除直接影响肿瘤细胞外，CIH还通过内皮功能障碍、血管重塑及灌注受损产生系统性影响，进一步加剧瘤内缺氧，形成强化治疗抵抗的正反馈环路，支持CIH作为宿主层面的缺氧驱动治疗抵抗放大器，将其影响延伸至肿瘤本身之外。
恢复生理性常氧的生物学效应
恢复生理性常氧是抵消CIH激活的多种缺氧驱动致癌通路的潜在手段。与可能加剧氧化应激的高氧干预不同，常氧旨在将组织氧合恢复至生理范围内的稳定水平，从而在诱导氧化还原失衡的前提下减弱适应不良的细胞反应。常氧恢复最直接的生物学效应之一是缺氧诱导因子信号的下调：常氧条件下，HIF-1α经历脯氨酰羟化及蛋白酶体降解，减少血管生成、糖酵解、细胞存活及侵袭相关基因的转录；实验研究显示，氧可用性正常化可抑制VEGF、GLUT1及LDHA的HIF介导表达，从而限制与肿瘤侵袭性相关的血管生成驱动及代谢重编程。常氧还对细胞氧化还原稳态具有稳定作用：CIH的特征是反复缺氧-复氧循环产生ROS爆发，促进DNA损伤、基因组不稳定及应激反应通路激活；通过最小化氧波动，常氧降低氧化应激负荷，可能限制促恶性进展突变的积累，实验模型中持续常氧条件与ROS生成减少、线粒体功能改善及细胞代谢稳定性提升相关。恢复常氧对抗肿瘤免疫具有重要意义：缺氧信号通过损害细胞毒性T淋巴细胞与自然杀伤细胞功能、促进肿瘤微环境内免疫检查点表达抑制免疫监视；相比之下，常氧条件有利于免疫效应细胞活性、增强抗原呈递，并降低肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞上的缺氧诱导PD-L1表达，提示常氧可能通过恢复免疫能力间接增强免疫治疗，而非直接靶向肿瘤细胞。代谢可塑性是常氧发挥保护作用的另一个领域：缺氧驱动的代谢向有氧糖酵解重编程赋予肿瘤细胞生存优势并促进治疗抵抗；恢复生理氧水平促进氧化磷酸化、改善线粒体效率并减少对糖酵解通路的依赖，通过减弱代谢应激与乳酸积累，常氧可能限制肿瘤侵袭性并降低对侵袭性表型的选择压力。综上，这些生物学效应表明常氧是一种能够抵消缺氧驱动致癌信号传导的系统性调节因子，其功能并非直接抗癌治疗，而是通过改善肿瘤发生与治疗的宿主环境，提升对常规抗肿瘤治疗手段的响应性。
睡眠与气道干预作为常氧恢复策略
鉴于CIH在驱动缺氧依赖性致癌通路中的核心作用，旨在恢复生理性常氧（尤其是睡眠期间常氧）的干预措施成为癌症照护中生物学上可行的辅助策略。重要的是，这些方法不直接靶向肿瘤细胞，而是通过稳定氧合、降低缺氧负荷及调节影响肿瘤行为的全身生理应激，在宿主层面发挥作用。持续气道正压通气(CPAP)仍是阻塞性睡眠呼吸暂停的金标准治疗，也是消除夜间氧减饱和最有效的干预措施：通过防止上气道塌陷，CPAP可消除间歇性缺氧、降低氧化应激并使交感神经活动正常化；实验与临床研究显示，CPAP治疗可减弱HIF-1α激活、减少全身炎症并改善内皮功能，从而减轻多个参与癌症进展与治疗抵抗的生物学过程。下颌前移矫治器(MADs)是轻中度睡眠呼吸障碍患者或不耐受CPAP患者的替代治疗选择：通过前移下颌并扩大上气道，MADs改善夜间氧合并降低缺氧负荷，尽管其对癌症相关结局的直接影响尚未被研究，但其减少间歇性缺氧的明确疗效提示其在调控缺氧驱动生物学通路中的潜在作用。在特定患者中，旨在改善上气道通畅度的耳鼻喉科干预也有助于恢复生理性常氧：鼻阻塞、鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、口咽塌陷或腺样体扁桃体肥大的手术或药物治疗已被证实可减少气流受限并改善夜间氧合，尽管这些干预并非抗癌治疗，但其缓解睡眠相关缺氧解剖学成因的能力支持其纳入以缺氧正常化为目标的跨学科框架。除机械性气道稳定外，针对口面部与呼吸生理的功能性干预可进一步促进常氧恢复：肌功能治疗、言语治疗及口咽训练已被证实可改善舌体位、鼻呼吸及上气道肌张力，降低睡眠呼吸障碍严重程度与夜间缺氧，这些方法在存在颅面生长异常、上颌骨发育不全或舌系带短缩的个体中尤其相关，此类人群的结构与功能因素共同损害气道通畅度。呼吸与姿势物理治疗也可通过增强通气力学、胸廓活动度及膈肌功能发挥补充作用：改善的通气效率可减少夜间低通气与氧波动，进一步促进睡眠期间的稳定氧合。尽管目前将这些干预与癌症结局直接关联的证据有限，但其降低全身缺氧应激的能力支持将其纳入整合性常氧恢复框架。综上，睡眠与气道干预代表了一系列可降低CIH并恢复生理性常氧的非药物策略，在癌症生物学背景下，这些干预可作为肿瘤-宿主相互作用的调节因子，通过减轻缺氧驱动的抵抗机制，潜在增强标准抗肿瘤治疗的疗效。
临床意义与未来方向
认识到CIH是可改变的癌症进展与治疗抵抗促成因素具有重要的临床意义。现有证据不支持将常氧恢复定位为独立抗癌治疗，而是支持其作为一种辅助策略，优化常规肿瘤治疗实施的生物学环境，此类干预应被视为优化标准肿瘤治疗实施生理环境的辅助措施，而非直接抗癌疗法。最相关的临床意义之一与治疗响应性相关：缺氧是化疗、放疗及免疫治疗抵抗的既定决定因素，通过降低夜间缺氧负荷，恢复生理性常氧的干预措施可能增强氧依赖性放射敏感性、改善药物诱导的细胞毒性并促进抗肿瘤免疫反应，这种以宿主为中心的方法与精准肿瘤学中日益重视可改变全身因素作为治疗疗效决定因素的趋势相一致。从转化角度看，睡眠相关呼吸疾病是癌症患者中未被充分诊断、且具有潜在可干预性的全身缺氧来源，对头颈、结直肠、乳腺及肺癌患者进行睡眠呼吸障碍的常规筛查，可识别出存在持续夜间缺氧风险的患者，对此类患者实施气道与睡眠干预有助于在治疗关键期稳定氧合并降低缺氧驱动的信号传导。缺氧负荷（而非孤立缺氧事件）的概念成为风险分层与治疗监测的有前景生物标志物：整合氧减饱和事件的深度、持续时间及频率的指标，可能比单独的呼吸暂停低通气指数更准确地反映生物学相关的缺氧应激，将缺氧负荷纳入肿瘤学评估可促进个体化干预策略并改善结局预测。睡眠医学中常用的夜间缺氧负荷指标包括血氧饱和度低于90%的累计时间(T90)与氧减饱和指数(ODI)，二者量化睡眠期间氧减饱和事件的持续时间与频率，提供具有临床意义的全身间歇性缺氧测量指标。此外，恢复常氧还可能影响治疗耐受性与生活质量：有效管理睡眠相关缺氧带来的睡眠质量改善、交感神经激活减少及心肺功能增强，可能提高患者对高强度抗肿瘤治疗的耐受能力，这些间接获益可对整体治疗成功与患者中心结局产生有意义的贡献。尽管存在这些有前景的意义，仍需承认若干局限性：直接证明常氧恢复干预改善癌症生存的临床证据仍然有限，多数现有数据来自实验模型或观察性研究，限制了因果推断；其次，生理性常氧的评估仍具挑战性，外周血氧饱和度等常规测量无法完全捕捉组织水平氧合或时间维度的缺氧负荷，标准化且临床可及的量化生物学相关缺氧的生物标志物仍在开发中；第三，癌症类型、分期及治疗的异质性使研究结果的推广复杂化，常氧恢复影响肿瘤行为的程度可能因恶性肿瘤及患者群体而异，此外过量氧疗存在潜在风险，凸显区分生理性常氧与高氧的重要性；最后，睡眠相关呼吸疾病在肿瘤人群中常被漏诊，若无系统筛查，夜间缺氧对癌症进展与治疗抵抗的贡献可能被低估，限制及时干预的机会。未来研究应探索常氧恢复干预的最佳时机、持续时间及患者选择，鉴于免疫与代谢通路的昼夜节律调节，靶向夜间缺氧可能尤为相关，肿瘤学家、睡眠专家、肺科医生及牙科专业人员之间的跨学科协作，对将该整合框架转化为临床实践至关重要。
