急性缺血性脑卒中是导致神经功能障碍的主要病因，源于脑低灌注诱发的缺血/再灌注(I/R)损伤。铁死亡是一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已成为关键的病理驱动因素。与凋亡不同，铁死亡涉及谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活、铁稳态失调及致死性脂质过氧化物累积。临床前研究中抑制铁死亡可减少神经元丢失，显示出治疗潜力。缺血性损伤会激活意外/调节性细胞死亡通路，其中铁死亡、凋亡和焦亡受缺血持续时间与严重程度动态调控。汇聚机制包括缺氧诱导的线粒体功能障碍、铁/脂质过氧化破坏血脑屏障完整性、谷氨酸-铁死亡氧化串扰，以及反向Na+/Ca2+交换和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)过度活化介导的Ca2+超载。临床上，脑脊液铁蛋白升高和脑实质铁沉积可预测不良预后，提示铁稳态调控为优先干预方向。GPX4激活、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)/脂氧合酶(LOX)抑制及ACSL3介导的单不饱和脂肪酸(MUFA)整合在临床前模型中均显示出疗效。转化障碍包括抑制剂血脑屏障穿透性差、人类通路未经验证及缺乏相关共病模型。推进治疗需开展生物标志物发现、人体组织验证及整合模型研究，以衔接机制研究与临床转化。铁死亡抑制作为一种神经保护策略，在急性缺血性脑卒中领域展现出变革性治疗潜力，为减轻神经元损伤、改善临床结局提供了新途径。
缺血性脑卒中是全球致残的主要病因，其核心病理生理过程是脑血管闭塞导致的脑低灌注。当前治疗以血管再通（溶栓/血管内介入）为主，旨在挽救代谢脆弱的缺血半暗带，但再灌注常通过氧化/炎症级联反应加剧损伤。铁死亡是一种由GPX4失活、铁代谢紊乱及脂质过氧化物累积驱动的调节性细胞死亡，区别于经典凋亡，特征为线粒体皱缩伴膜破裂及嵴消失。其病理生理涉及铁过载、抗氧化防御受损及多不饱和脂肪酸(PUFA)磷脂的酶促过氧化协同作用。临床前研究一致显示，药物抑制铁死亡可减小脑梗死体积。蛛网膜下腔出血(SAH)作为高死亡率、治疗选择有限的卒中亚型，相关研究进一步拓展了铁死亡靶向神经保护的认识：奥沙京A(OA)通过激活Nrf2/GPX4通路并上调FSP1抑制铁死亡，减轻SAH后早期脑损伤；艾地苯醌(IDB)则通过N-豆蔻酰化增强FSP1稳定性，抑制铁死亡与神经炎症，缓解SAH诱导的认知障碍与神经元损伤。靶向铁螯合、GPX4激活及脂质抗氧化通路的治疗策略已在临床前显示前景，但面临生物标志物未验证、通路串扰认知不足及血脑屏障(BBB)穿透困难等转化障碍。PI3K/Akt/mTOR信号级联作为调控细胞生长、代谢与存活的核心枢纽，在脑缺血中发挥复杂作用：Akt短暂激活具有神经保护作用，而其持续或异常调控可通过调节氧化应激反应与代谢适应，与铁死亡产生交互作用。推进神经保护需依托多组学驱动的生物标志物发现、计算优化的BBB穿透性药物及纳入共病的临床前模型。
缺血性脑卒中源于动脉粥样硬化、高血压、糖尿病及血脂异常等导致的脑血管闭塞，引发急性脑低灌注。氧与葡萄糖的急剧匮乏迅速耗竭ATP储备，诱发乳酸酸中毒并启动缺血/缺氧级联反应，进而通过兴奋毒性、线粒体功能障碍及坏死核心形成介导神经元死亡，临床表现为偏瘫、感觉缺失与失语。缺血脑组织依灌注阈值分为两个区域：缺血核心因侧支循环衰竭导致ATP灾难性耗竭（灌注量低于基线20%），发生不可逆坏死；紧邻核心的半暗带维持部分灌注（基线20%–40%），包含代谢受损但潜在可挽救的神经元，治疗时间窗为4.5–6小时。再灌注会通过加重氧化应激、神经炎症因子风暴及细胞内钙超载介导的谷氨酸能兴奋毒性，矛盾性地放大缺血损伤。这些级联反应随BBB破坏、线粒体通透性转换孔(mPTP)激活及铁死亡（由GPX4失活启动的铁依赖性脂质过氧化驱动细胞死亡）进一步加剧。铁死亡通过Fe2+依赖的芬顿反应与兴奋毒性和炎症产生机制性交叉，形成自我放大的级联效应，扩大缺血损伤。靶向铁死亡调控因子（ACSL4、SLC7A11）是稳定半暗带、改善神经功能恢复的有前景策略。
脑的高代谢需求（仅占体质量2%，却消耗全身20%的资源）使其对缺血级联极度易感。脑缺氧诱导神经细胞无氧糖酵解，乳酸累积引发分级酸中毒：中度酸中毒(pH 6.5–6.8)可能通过抑制NMDA受体减轻兴奋毒性，而重度酸血症(pH <6.2)会触发mPTP与细胞毒性水肿。矛盾的是，再灌注虽短暂恢复pH，却无法逆转核心区持续酸中毒。星形胶质细胞来源的乳酸具有环境依赖性双重作用：常氧下通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭维持神经元代谢，缺血期则通过氧化还原调控减轻铁死亡。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)介导的代谢重编程上调葡萄糖转运体与糖酵解酶，优先保障ATP生成而非代谢效率，同时通过增强转铁蛋白受体表达及线粒体活性氧(ROS)诱导的脂质过氧化，与铁死亡通路交叉——这一过程与铁滞留密切相关。分子层面，GABARAPL1（核心自噬相关蛋白）与HIF-1α是连接糖代谢与铁死亡的关键：缺血时稳定的HIF-1α通过上调葡萄糖转运体(GLUT1/3)与糖酵解酶基因，驱动糖酵解通量转向乳酸生成，同时促进“铁汇”表型（增加转铁蛋白受体(TfR)表达、抑制铁蛋白重链(FTH)），升高不稳定铁池(LIP)；而GABARAPL1通过调控星形胶质细胞内的糖原自噬（glycophagy）维持葡萄糖供应，其下调会导致糖原降解障碍、糖原累积及葡萄糖-乳酸循环中断，进而削弱磷酸戊糖途径(PPP)生成的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，而NADPH是再生还原型谷胱甘肽(GSH)、解毒脂质过氧化物所必需的，最终增加神经元对铁死亡的敏感性。靶向GABARAPL1介导的糖原自噬恢复、Hsp27驱动的糖酵解增强及胰岛素诱导的PPP激活等节点调控，可协同维持缺血脑组织的代谢稳态与神经元存活，同步应对pH失调、生物能衰竭与铁过载三大机制。
脑I/R通过内皮紧密连接解体、周细胞功能障碍及星形胶质细胞终足脱离，引发BBB动态破坏，导致血管源性水肿、出血转化及白细胞-血小板聚集，加剧再通后的“无复流”现象。缺血损伤启动双相神经炎症级联：M1极化小胶质细胞、浸润的外周免疫细胞与反应性星形胶质细胞协同释放细胞因子、趋化因子及基质金属蛋白酶(MMPs)，共同增加血管通透性与细胞外基质降解。神经元坏死后释放的损伤相关分子模式(DAMPs)（HMGB1于伤后6小时内达峰，过氧化物还原酶于12–72小时达峰）激活多种细胞的TLR4/NF-κB信号通路，通过持续的跨细胞激活形成自我维持的坏死性炎症环。铁死亡在脑缺血中桥接代谢崩溃与神经炎症：铁过载驱动芬顿反应生成羟自由基，氧化PUFA为脂质过氧化物；同时炎症应激耗竭GPX4，削弱抗氧化防御，加速铁死亡进程。铁死亡细胞释放的DAMPs进一步放大TLR4/NF-κB介导的 cytokine 生成，形成铁失调、氧化损伤与神经炎症的自我强化循环。MMP9通过双重机制加剧缺血损伤：降解BBB紧密连接蛋白，并通过SP1/NRF2/ATF4调控因子转录抑制GPX4/FSP-1，直接促进铁滞留与脂质过氧化。可溶性环氧化物水解酶(sEH)通过分解保护性14,15-环氧二十碳三烯酸(14,15-EET)损害BBB完整性，其药理抑制可减少促炎细胞因子释放并改善功能恢复。再灌注后内皮溶血磷脂酶活性促进脑实质铁内流，激活ACSL4-LPCAT3-LOX酶轴，放大铁死亡级联。三者协同推动氧化损伤与铁死亡性细胞死亡。
氧化应激是缺血性脑卒中神经炎症与神经元死亡的核心驱动因素，通过氧化还原失衡损伤脂质、蛋白质与核酸，并破坏BBB完整性。I/R期间，乳酸酸中毒加剧脂质过氧化与ROS、活性氮(RNS)等自由基生成，超出内源性抗氧化防御能力。线粒体电子传递链泄漏及酶促反应（尤其是NADPH氧化酶与黄嘌呤氧化酶）是ROS主要来源。这一氧化激增通过协同机制与铁死亡耦合：耗竭GPX4、损害脂质过氧化物解毒、加速铁依赖性芬顿反应，持续加重神经元损伤。严重缺氧通过抑制ATP合成、降低膜电位及升高线粒体ROS(mtROS)破坏线粒体稳态，mtROS氧化线粒体DNA(mtDNA)并驱动神经退行性变。嵴碎裂、分裂/融合失衡等结构扰动进一步加剧能量代谢崩溃。轻度缺血时，线粒体融合（促进遗传物质混合）、分裂（隔离受损DNA）及Parkin/PKM2介导的线粒体自噬可维持稳态；但 prolonged 缺氧/再灌注会病理性过度激活线粒体自噬，加速神经元死亡。缺氧诱导的线粒体动力学失调表现为融合蛋白MFN1/2下调、分裂因子(MFF与磷酸化DRP1)上调及严重ATP耗竭，而腺苷酸激酶4过表达可通过恢复线粒体自噬流挽救细胞活力。慢性缺血最终瓦解线粒体质量控制，通过mtROS驱动的脂质过氧化与铁释放放大铁死亡。线粒体自噬通过CHK2依赖的清除作用减轻铁死亡；反之，ROS与Ca2+超载诱导的mPTP开放引发生物能衰竭，桥接受损、坏死与铁死亡。I/R期间，TIGAR介导的琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制可减弱反向电子传递(RET)、mitoROS及随后的脂质过氧化，提示靶向RET调控可能是减轻铁死亡的治疗策略，但仍需机制验证。
NADPH氧化酶(NOX)与黄嘌呤氧化酶(XO)通过ROS过量产生，在缺血性脑卒中神经元损伤与铁死亡中起关键作用。7种NOX亚型（NOX1-5、DUOX1-2）中，NOX1敲低可减少啮齿动物梗死体积与氧化DNA损伤；小胶质细胞NOX2激活加剧再灌注后神经炎症，是大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型的潜在治疗靶点。临床证据显示NOX4上调与卒中严重程度及缺血诱导的ROS生成相关，凸显其转化潜力。人特异性NOX5在人源化小鼠模型中通过内皮氧化损伤加重BBB功能障碍；缺氧诱导的DUOX1/2激活则通过HIF-2α依赖的ROS过量产生促进铁死亡。同时，I/R损伤上调XO，催化黄嘌呤氧化生成超氧阴离子、过氧化氢(H2O2)与过氧亚硝酸盐。唾液XO活性可临床区分缺血性与出血性卒中，血清XO水平升高可预测不良神经功能结局。花生四烯酸(AA)经环氧合酶(COX)与细胞色素P450(CYP)途径生成的代谢产物，通过驱动ROS依赖性脂质过氧化放大铁死亡：MCAO/R模型中病理性COX2上调加剧氧化性神经元损伤，其药理抑制可减轻损伤。再灌注期间，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)过度激活导致一氧化氮与超氧阴离子相互作用生成过氧亚硝酸盐(ONOO−)，持续累积并超出内源性抗氧化防御，促进大分子氧化。靶向神经元一氧化氮合酶(nNOS)或清除ONOO−的临床前研究显示出显著神经保护功效。临床前证据支持靶向NOX1/2/4与XO以减轻氧化损伤，但NOX3与双氧化酶(DUOX)亚型的机制作用仍需阐明。需注意种属差异（尤其是啮齿类缺乏NOX5）对临床转化的影响，联合抑制NOX、XO及COX/CYP通路可能协同抑制脂质过氧化与铁死亡，但仍需优化治疗时间窗与给药方案，以最大化疗效并减少脱靶效应。
缺血性脑卒中诱导的ATP耗竭损害Na+/K+-ATP酶与Na+/Ca2+-ATP酶功能，通过三种机制触发病理性Ca2+超载：(1)再灌注期间Na+/Ca2+交换体反向模式运作；(2)谷氨酸介导的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)激活诱导mPTP开放与生物能崩溃；(3)肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA)活性受损，且葡萄糖调节蛋白75(GRP75)依赖的内质网-线粒体接触位点处线粒体Ca2+超载进一步加剧这一过程，GRP75抑制可减轻该效应。线粒体钙蛋白酶激活 destabilizes mPTP，诱导细胞色素c释放与凋亡；同时NADPH氧化酶2(NOX2)衍生的ROS放大内质网Ca2+泄漏，形成自我放大的Ca2+-ROS前馈循环。靶向Na+/Ca2+交换体(NCX)调控、SERCA激活或线粒体-内质网串扰（如GRP75抑制剂）可恢复钙稳态，而ROS清除剂可中断这些病理反馈环。钙失调通过铁-钙串扰与铁死亡产生机制性交叉：电压门控钙通道与NMDAR介导的Ca2+内流增强细胞内铁累积，而兰尼碱受体(RyRs)介导的内质网Ca2+释放加重GPX4抑制诱导的铁死亡性细胞死亡。有趣的是，铁死亡抑制剂如ferrostatin-1可减轻胞质Ca2+激增，提示二者存在双向调控关系。氟化钠诱导的神经炎症模型中，L型钙通道(LTCC)依赖的铁内流启动铁死亡，硝苯地平可药理学逆转该过程。Ca2+的确切作用仍存争议：氧化还原敏感离子通道可能增强铁介导的毒性，而早期钙稳态失调也可能独立于铁通路直接诱导氧化崩溃。这种功能双重性使Ca2+既是致病介质，也是铁死亡的调控调节因子，需结合具体条件开展机制研究。
缺血性脑卒中通过多重病理机制破坏谷氨酸稳态。能量衰竭继发的星形胶质细胞兴奋性氨基酸转运体(EAAT)功能障碍，升高细胞外谷氨酸浓度。神经元与星形胶质细胞体积调节阴离子通道(SWELL1)激活加剧细胞毒性水肿与病理性谷氨酸释放，其药理抑制可减少MCAO模型中的神经元死亡并改善功能结局。病理性谷氨酸累积通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)介导的通路抑制线粒体氧化磷酸化，驱动乳酸累积与组织酸中毒。GluN2B-containing NMDAR过度激活加剧钙超载与凋亡通路，而选择性调控GluN2A-containing NMDAR则显示神经保护作用。谷氨酸与铁的交互作用进一步驱动铁死亡：HIF-1α依赖的系统xc−上调维持谷氨酸释放，索拉非尼介导的抑制可减轻神经元损伤。矛盾的是，MCAO大鼠中谷氨酸羧肽酶II(GCPII)升高通过水解N-乙酰葡糖酰谷氨酸，抑制系统xc−、耗竭GSH并损害GPX4，促进铁死亡。少突胶质细胞中谷氨酸激活的酸性鞘磷脂酶通过mPTP开放破坏线粒体完整性，而叶酸补充可通过调控GCPII减轻损伤。治疗策略包括SWELL1抑制减轻水肿、GluN2A选择性NMDAR激活联合GluN2B阻断，以及定时系统xc−抑制；联合铁螯合或Wnt通路激活可通过恢复氧化还原平衡与细胞器功能，协同对抗铁死亡。这些发现凸显谷氨酸作为兴奋毒性介质与铁死亡放大器的双重角色，需采用多靶点治疗策略。
生理状态下，全身铁稳态通过严密调控维持：十二指肠吸收始于膳食铁被十二指肠细胞色素B还原，随后经二价金属转运蛋白1(DMT1)介导的Fe2+摄取；吸收的铁或以铁蛋白形式储存，或与转铁蛋白(Tf)结合循环；肝铁转运蛋白(FPN)是全身铁输出的主要调控因子，防止病理性过载。中枢神经系统中，Tf结合铁通过脑微血管内皮细胞(BMVECs)表达的TfR1/DMT1复合物穿越BBB，该过程受星形胶质细胞铁调素调控；随后的脑实质铁释放需要铜蓝蛋白(Cp)与hephaestin(Heph)稳定FPN。缺血性脑卒中破坏铁调控通路，升高非转铁蛋白结合铁(NTBI)水平并促进脑实质沉积。脑血管内皮功能障碍加剧铁外渗，超出星形胶质细胞缓冲能力。同时神经元DMT1上调及FPN/Cp/Heph活性受损，形成细胞毒性细胞内铁池，促进铁死亡。STEAP3介导的三价铁还原与核受体共激活因子4(NCOA4)依赖的铁自噬驱动不稳定铁累积，而线粒体铁蛋白(FtMt)缺乏进一步放大铁死亡级联。铁转运蛋白(SLC39A14)、血红素通过血红素加氧酶-1(HO-1)分解代谢及线粒体调控因子(CISD1)的失调，进一步加剧氧化损伤。靶向FPN稳定、铁调节蛋白2(IRP2)通路调控或线粒体-铁串扰的干预措施，可能恢复脑铁稳态并减轻缺血诱导的铁死亡。临床神经影像学证实缺血区域存在病理性铁沉积：定量磁敏感图(QSM)显示急性梗死灶铁沉积显著高于健康对照，提示区域调控失效；互补MRI特征（梗死核心T1低信号与T2高信号）进一步印证铁过载。皮质表面铁沉积是卒中复发风险的独立生物标志物，见于2.2%的卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)患者。血清铁蛋白升高与2型糖尿病患者的缺血性脑卒中发病率相关，并与卒中后不良结局存在因果关系。临床前模型显示，缺氧缺血诱导的动态铁沉积在新生大鼠中于第3天达峰，持续28天。缺血损伤通过三重机制破坏铁稳态：BBB破坏促进铁失调性内流、氧化损伤损害Cp/Heph依赖的FPN输出复合物、缺氧诱导生物能应激下神经元TfR1/DMT1上调。这种致病性铁累积驱动致死性脂质过氧化与氧化损伤，形成自我延续的细胞毒性级联。靶向铁螯合、FPN稳定或关键铁转运蛋白的药理策略可能打破这一恶性循环。
缺血性脑卒中通过三重互联机制破坏铁稳态：BBB完整性受损促进血红蛋白降解通路与NTBI转运介导的脑实质铁内流；缺氧通过HIF-1α介导的通路上调神经元TfR1与DMT1表达，增强细胞铁摄取；同时铜蓝蛋白缺乏损害FPN1稳定性并促进DMT1活性，加剧细胞内铁滞留。缺血后再灌注后，铁转运蛋白调控机制的衰减会升高神经元FPN1水平，减轻铁过载与铁死亡性细胞死亡；星形胶质细胞铁转运蛋白调控成分敲低可增加神经元FPN1表达，揭示细胞间铁调控网络的存在。NCOA4依赖的铁自噬释放储存铁，与脂氧合酶(LOX)驱动的脂质过氧化协同放大铁死亡性细胞死亡。缺血酸中毒通过pH敏感性上调DMT1，增强细胞铁内流，加剧铁毒性。这一病理三联征（铁输出受损（FPN1下调）、铁摄入增强（TfR1/DMT1上调）及铁释放失调（铁自噬））驱动致死性脂质ROS累积。靶向铁转运蛋白调控相互作用、NCOA4抑制或LOX抑制的治疗策略可能打破这一恶性循环，提供铁死亡防护。
缺血性脑卒中触发意外细胞死亡(ACD)与调节性细胞死亡(RCD)，后者包含凋亡、铁死亡、焦亡、铜死亡及免疫原性细胞死亡(ICD)等多种机制各异的亚型。这些细胞死亡方式在脑缺血进展中呈动态时空异质性，其激活模式受缺血持续时间与严重程度严密调控。核心梗死区神经元发生坏死性细胞死亡，而半暗带区域主要呈凋亡特征。中度I/R损伤诱导自噬性细胞死亡，重度I/R则触发凋亡-坏死混合表型。自噬流失调通过损害自噬体清除加剧半暗带损伤。凋亡呈现特征性染色质浓缩与膜出泡，但仅早期阶段可干预。焦亡与坏死性凋亡涉及溶解性质膜破裂，释放HMGB1等DAMPs，放大神经炎症级联。ICD通过BBB破坏招募外周免疫细胞，其9个已鉴定基因标记（如CASP1、MYD88）具有诊断潜力。新兴细胞死亡通路包括铜死亡，由Cu+介导的线粒体酶 disruption 驱动，可通过铜螯合策略抑制。视网膜I/R模型显示，早期激活坏死性凋亡，随后依次为parthanatos、凋亡与铁死亡。脑I/R损伤中铁死亡与坏死性凋亡随时间推移升级，ACSL4上调于再灌注后2小时内启动，尽管GPX4与SLC7A11活性部分恢复，但持续性的ACSL4失调凸显其对缺血条件的特殊易感性。
缺血性脑卒中中的铁死亡通过铁过载、谷胱甘肽耗竭与脂质过氧化三重发病机制发展。铁失调源于TfR1/DMT1介导的摄取失衡、FPN/Cp/Heph依赖的输出失败及NCOA4驱动的铁自噬，同时FtMt/CISD1功能障碍导致线粒体铁缓冲缺陷，进一步加剧这些紊乱。过量Fe2+催化芬顿反应生成羟自由基，氧化含PUFA的磷脂，同时破坏脂质修复机制。谷胱甘肽系统衰竭涉及GPX4依赖与非依赖双重通路：SLC7A11功能受损导致半胱氨酸匮乏，扰乱GSH合成，且p53/NRF2介导的转录失衡加剧这一损害；同时GPX4失活（无论源于硒缺乏还是药理抑制）伴随FSP1-CoQ10轴破坏，损害脂质氢过氧化物解毒。脂质过氧化扩增通过ACSL4-LPCAT3介导的PUFA掺入与POR驱动的过氧化物生成实现，同时保护性ACSL3-MUFA通路受抑。HIF-1α依赖的ALOX12/15上调进一步使代谢平衡向过氧化主导偏移。联合治疗策略同时靶向铁输出（通过FPN稳定）、GPX4激活与ALOX抑制，可能恢复氧化还原稳态，提供多通路神经保护。
缺血性脑卒中铁死亡的发病机制源于谷胱甘肽代谢与氧化还原稳态的双重调控失效。胱氨酸/谷氨酸逆向转运体SLC7A11功能障碍扰乱GSH生物合成，其表达受p53介导的抑制（可被泛素化逆转）与NRF2转录激活调控。miRNA-27a与PUM2的转录后抑制促进病理性铁累积，trifluoperazine可通过AMPK/FoxO3a/HIF-1α信号通路药理学拮抗该效应。同时ATF3/ATF4介导的转录分歧与谷氨酸-NMDAR诱导的GPX4/GSH耗竭，在神经元中建立环境依赖性铁死亡级联。GPX4是核心铁死亡抑制因子，利用GSH催化脂质过氧化物还原为非毒性脂质醇，中和氧化损伤。Ferrostatin-1等药物可增强GPX4酶活性并同时清除ROS；硒补充可在缺血应激下维持GPX4表达。转录调控因子RXRγ与GRSF1及TRIM26泛素化、肌酸激酶B(CKB)磷酸化介导的翻译后修饰，可在再灌注阶段稳定GPX4。互补的线粒体韧性机制进一步强化该系统：FtMt过表达减少胞质铁毒性；SLC25A39支持 redox 依赖性氧化磷酸化；二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)激活减轻铁驱动的铁死亡；
