超多重用药（≥10种药物）与维持性血液透析患者死亡率的年龄分层关联：一项为期3年的单中心研究

背景：接受维持性血液透析的患者因多种合并症常出现多重用药现象。尽管超多重用药在一般老年人群中与死亡率增加相关，但其在透析患者中对生存的影响可能因年龄而异。方法：研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入513例门诊维持性血液透析患者。在基线期评估每位患者每日口服药物处方数量，并在非老年（<65岁）、早老年（65–74岁）和晚老年（≥75岁）三组间进行比较。患者被分为非超多重用药（<10种药物）和超多重用药（≥10种药物）两组。采用Kaplan–Meier分析和Cox比例风险模型评估3年全因死亡率。结果：非老年、早老年和晚老年患者的中位（Q1–Q3）药物数量（种类/患者/日）分别为9.7（7.3–12.3）、10.0（8.3–12.7）和10.7（8.3–12.7），三组间无显著差异。在总体队列和早老年组中，非超多重用药组与超多重用药组之间未观察到显著的生存差异。相反，超多重用药与非老年组较差的生存相关，而与晚老年组较好的生存呈边缘性相关。经校正后，非老年组的关联被削弱，而晚老年组的关联变得具有统计学意义。超多重用药与年龄组之间交互作用的正式检验具有统计学意义（交互作用P=0.023）。结论：超多重用药与维持性血液透析患者生存的关联可能呈年龄依赖性，可能与非老年患者较差生存以及晚老年患者明显更有利的生存模式相关。这些发现可能反映选择偏倚，并强调在透析患者中对多重用药进行年龄特异性解读的潜在重要性。

该研究发表于《Renal Replacement Therapy》，探讨了超多重用药（hyperpolypharmacy）与维持性血液透析（maintenance hemodialysis）患者死亡率之间的年龄依赖性关联。

研究背景方面，多重用药（polypharmacy）通常定义为同时使用多种药物或使用的药物数量超出临床必需，常用的 cutoff 值为≥5种药物（polypharmacy）和≥10种药物（hyperpolypharmacy）。透析患者由于合并症负担重、治疗方案复杂，多重用药的患病率接近90%。既往研究表明，多重用药与该人群的多种不良临床结局相关，包括死亡率和住院风险增加、脆性骨折、不良药物事件、肌肉力量下降、生活质量受损以及潜在不适当用药等。年龄是公认的药物反应和不良事件易感性的修饰因素，老年患者常表现出与年龄相关的药代动力学和药效学改变，药物相互作用风险更高。在一般老年人群中，多重用药与死亡风险增加一致相关；然而在维持性血液透析患者中，多重用药对死亡率的影响是否因年龄而异尚不清楚。基于此，研究人员将513例日本慢性血液透析患者按年龄分为三组（<65岁、65–74岁、≥75岁），分析处方药物数量及药理学类别构成，并比较非超多重用药组与超多重用药组的3年全因死亡率。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：单中心回顾性队列设计，纳入2015年1月至3月期间每周三次规律接受血液透析的门诊患者，排除基线期因手术或住院无法稳定透析或遵嘱服药者；以连续3个月口服药物处方记录的平均值作为基线数据，排除含片、漱口水、营养饮料、吸入剂和口腔软膏，将片剂、胶囊、药粉/颗粒/干糖浆（sachets）、果冻制剂（small plastic cups）和口服液（small plastic vials）均计为1粒；定义≥10种药物为超多重用药；主要结局为3年全因死亡率；采用Kaplan–Meier曲线和log-rank检验进行生存分析，Cox比例风险模型评估超多重用药与全因死亡率的关联，多变量模型校正性别、年龄、透析龄、糖尿病（DM）存在与否及心血管疾病（CVD）病史，通过构建超多重用药与年龄组的交互项检验效应修饰作用，使用SPSS 21.0软件进行统计分析。

研究结果部分，"患者特征"显示：513例患者中，晚老年组男性比例较低、透析龄较短、DM患病率有降低趋势、CVD病史患病率较高。"处方状态"显示：总体中位药物数量为10.0（8.0–12.7），92.2%符合多重用药标准，52.6%符合超多重用药标准；三组间药物种类数无显著差异，但总药粒数和磷结合剂（PB）药粒数随年龄增长显著减少，非磷结合剂药粒数则显著增加。非老年组磷结合剂处方率最高，早老年组心血管药物最多，晚老年组心血管药物仍居首位但磷结合剂降至第四位，钙敏感受体激动剂（calcimimetics）处方比例随年龄增长逐步降低，中枢神经系统药物则逐步升高。"超多重用药与全因死亡率（总体分析）"显示：超多重用药组与非超多重用药组死亡率分别为15.2%和14.0%，Kaplan–Meier分析和Cox比例风险模型均未显示两组间存在显著生存差异。"按年龄分层的超多重用药与死亡率分析"显示：非老年组中超多重用药与较差生存显著相关（log-rank P=0.032），经多变量校正后该关联被削弱（HR 3.334, P=0.077）；早老年组两组间无显著差异；晚老年组中超多重用药与较好生存呈边缘性相关（log-rank P=0.101），多变量校正后该关联变得具有统计学意义（HR 0.502, P=0.046）。正式交互作用检验具有统计学意义（P for interaction=0.023），表明超多重用药与全因死亡率的关联在不同年龄组间存在差异。

讨论部分，研究人员指出该单中心队列研究的主要发现为：超多重用药与维持性血液透析患者死亡率的关联存在显著的年龄异质性。虽然总体队列中未观察到显著关联，但年龄分层分析揭示了相反模式：非老年患者中超多重用药与较差生存相关，而晚老年患者中则呈现明显的有利生存关联。这一发现提示，在透析人群中，多重用药的临床意义可能因患者年龄而异。研究人员进一步分析了药物构成随年龄的变化特征，指出晚老年组磷结合剂和钙敏感受体激动剂处方减少、胃肠道和中枢神经系统药物增加，反映了该人群向症状导向管理的转变。对于非老年组的负面关联，研究人员认为可能反映了高合并症负担、更积极的药理学干预或更多潜在不适当用药暴露，但由于该组死亡例数仅13例（6.8%），该发现属于探索性结果，统计精度有限。对于晚老年组的有利关联，研究人员强调需谨慎解读，认为可能受选择偏倚（幸存者偏倚）和指示混杂（confounding by indication）影响：能够耐受多种药物并存活至纳入分析的高龄患者可能代表了临床特征更优、依从性更好、随访更密切的精选亚组；相反，预期寿命有限的患者常出现减药或治疗简化，导致死亡风险高的患者药物数量反而更低，从而引入反向因果。此外，基线唯独的暴露评估无法捕捉随访期间的处方变化（包括临终前的减药），进一步限制了因果推断。从临床角度，研究人员强调不宜对所有年龄组采用统一的"适当"或"不适当"多重用药标准，简单计数药物数量可能不足甚至误导；应更多关注每处方的临床合理性、获益-风险平衡、药粒负担、患者偏好和预期寿命，避免仅基于药物数量的盲目减药。研究局限性包括：单中心回顾性设计限制外推性；基于处方记录而非实际服药情况和依从性；基线唯独的暴露评估无法反映随访变化；仅以药物数量定义超多重用药未能捕捉处方的适当性或临床必要性；多变量调整有限，残余混杂无法排除；观察性数据无法建立因果关系。

研究结论部分：维持性血液透析患者中超多重用药的临床意义呈年龄依赖性，该年龄相关异质性得到超多重用药与年龄组交互作用的显著性支持。超多重用药倾向于与非老年患者较差生存以及晚老年患者明显更有利的生存模式相关，但这些发现应谨慎解读，因其可能反映幸存者偏倚和指示混杂。这些结果强调了对透析患者进行基于年龄的个体化药物管理的重要性，并警示不应假定药物数量较多必然有害。