涉及成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）基因的复发性融合先前在主要涉及骨和软组织的罕见良性软骨样和间叶性肿瘤亚群中已有描述。然而，对FGFR融合相关肉瘤的更全面分析，包括其发病率和组织学类型，尚未进行。受一例具有肌源性分化、携带FGFR1重排的未分类高级别肉瘤触发，研究人员对其分子数据库中携带FGFR基因融合的肉瘤进行了研究，以评估其复发可能性和形态学谱系。共鉴定出6例未分类肉瘤，发生于5名女性和1名男性，中位年龄为66.5岁。肿瘤位于子宫、腹膜后/躯干软组织。组织学上，所有肿瘤均为高级别，主要由梭形细胞形态组成，伴有不同程度的细胞非典型性、高核分裂活性和坏死区域。免疫组织化学显示，所有肿瘤均表现出肌源性分化的证据，对一种或多种标志物（结蛋白/desmin，钙调理蛋白/h-caldesmon，平滑肌肌动蛋白/SMA）呈局灶或弥漫阳性。然而，没有病例显示平滑肌肉瘤或其他已知病理实体的诊断特征。分子研究揭示了涉及FGFR1（n = 3）、FGFR2（n = 1）和FGFR4（n = 2）的复发性融合，并保留了激酶域。额外的复发性基因组改变包括TP53突变、CDKN2A纯合缺失和RB1改变。大多数患者临床过程具有侵袭性，包括转移和疾病相关死亡。这些发现扩展了由FGFR基因融合驱动的肉瘤谱系，强调了在伴有肌源性特征的高级别肉瘤中进行分子检测对于准确诊断和潜在靶向治疗的重要性。
基因组检测在临床实践中的广泛应用导致了多种骨和软组织肿瘤亚型中新的基因融合的鉴定，这些融合是关键的癌基因驱动因素。其中，涉及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族成员（包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的融合已成为多种罕见间叶性肿瘤的复发性分子改变，包括软组织软骨瘤、钙化软骨样间叶性肿瘤（CCMN）、磷酸盐尿性间叶性肿瘤和胃肠道间质瘤（GISTs）。此外，FGFR融合最近也在表现出婴儿型纤维肉瘤（IFS）样形态的肿瘤中被描述，表明激酶融合驱动的梭形细胞肿瘤可能与更广泛的遗传谱系相关。尽管取得了这些进展，但由FGFR基因重排驱动的肉瘤的发病率和临床病理特征仍然知之甚少。在本研究中，研究人员对具有明确病理特征和基因组景观的广泛谱系肉瘤中的FGFR融合存在情况进行了全面调查。这项工作的目标有两个：首先，更好地表征这些基因重排是否可能定义一个潜在的新肉瘤亚型；其次，调查在已知具有明确遗传驱动因素的已知肉瘤实体中，FGFR融合作为伴随改变（passenger alterations）的发生情况。
经机构审查委员会（IRB）批准后，所有研究对象均提供了书面知情同意，同意将其基因组数据用于研究（IRB# 12-245）。受一例携带FGFR1基因融合的腹膜后未分类梭形细胞肉瘤伴肌源性分化索引病例触发，研究人员对其机构数据库（2024-2025年）中携带FGFR1-4基因融合的肉瘤病例进行了调查。先前描述的与复发性FGFR融合相关的骨和软组织肿瘤实体已被排除。研究人员首先选择了未分类的梭形细胞肉瘤，非特指型（NOS），不符合任何已知病理类别，其中FGFR融合可能代表驱动改变，从而定义一个新的肉瘤实体。从病理报告和图表回顾中获取了临床病史、病理特征、免疫组织化学结果和结局数据。此外，研究人员还试图调查在由其他/已知基因组事件驱动的知名肉瘤组织学类型中，是否存在共存的FGFR融合作为次要遗传改变。
所有病例均使用机构靶向测序平台（MSK-IMPACT™）进行检测，这是一种综合分子检测方法，涉及对341-505个癌基因和肿瘤抑制基因的所有外显子和选定内含子进行杂交捕获和深度测序，能够检测点突变、小和大插入、缺失和重排。此外，该检测捕获>1000个均匀分布于全基因组的基因间和内含子单核苷酸多态性（SNPs），有助于评估全基因组拷贝数。该检测使用配对的肿瘤/正常DNA进行测序和分析。MSK-IMPACT检测的细节先前已发表。肿瘤突变负荷（TMB）和基因组改变比例（FGA）也源自MSK-IMPACT数据。TMB通过计算每个样本中非同义突变与测序总碱基对数的比率来确定。FGA被测量为显示log2拷贝数增加>0.2或减少<0.2的基因组比例，相对于进行拷贝数变异分析的总基因组大小。体细胞变异由Mutect2调用，并通过Annovar进行注释，等位基因特异性拷贝数变异由FACETS调用。基因组改变使用R包‘ComplexHeatmap’版本2.15.4进行分析。分段拷贝数谱图用于使用ASCETS包生成臂水平拷贝数变化。在大多数病例中，使用了Archer® FusionPlex®肉瘤Panel（Archer, Boulder, CO, USA）进行基因融合验证，这是一种基于扩增子的下一代测序定制检测，使用标准方案，如前所述。
从MSK-IMPACT数据库中共选择了6例携带FGFR融合的未分类肉瘤（高级别肉瘤，NOS）。除一名患者外，所有患者均为女性，诊断时中位年龄为66.5岁（平均68.5岁；范围：56-90岁）。肿瘤大小从7.5到17.5厘米不等（平均12厘米）。子宫是最常见的解剖部位（n = 3），其次是腹膜后（n = 2）和椎旁肌肉（n = 1）。
在低倍镜下，肿瘤显示边界清晰，呈多结节和实性结构。除一例（病例4）外，所有病例均以梭形细胞形态为特征，排列成交叉束状。大多数肿瘤显示相对单形的细胞学；然而，存在不同程度的核多形性。肿瘤显示中等量的纤维状嗜酸性至双染性胞质。大多数病例存在胶原性间质，有一例显示黏液样间质改变（病例2）。在一例（病例4）中，肿瘤表现出独特的单形上皮样表型，排列成巢状、条索状、小梁状和假腺泡状结构。在一例（病例1）中可见散在的巨大肿瘤细胞。所有病例的核分裂活性均很高，范围为每10个高倍视野（HPFs）14至43个核分裂象（平均25/10 HPFs）。易于看到非典型核分裂象。四例存在坏死。
免疫组织化学上，所有病例均显示至少一种平滑肌标志物阳性，与肌源性分化一致。除一例外，所有病例结蛋白（desmin）阳性，另有三例对钙调理蛋白（h-caldesmon）（3/3）和平滑肌肌动蛋白（SMA）（3/5）阳性。一例（病例6）对所有三种标志物均阳性。
分子特征总结如下：一半的病例（3/6）携带FGFR1融合，一例显示FGFR2融合，两例显示FGFR4融合。除一例在FGFR13外显子处断裂外，FGFR1/FGFR2/FGFR4基因中的所有断裂点均位于17号外显子，在预测的融合癌蛋白中均保留了激酶域。在四例中，融合转录本通过IMPACT和Archer均被检测到。在两例中，FGFR4融合仅通过IMPACT检测到，而Archer未检测到。在这两种情况下，IMPACT预测融合是框内融合并包含FGFR4的激酶域。具体而言，在病例5中，FGFR4::SH3PXD2B融合源于倒位，FGFR4的1-17号外显子与SH3PXD2B的2-13号外显子融合。同样，病例6的IMPACT分析检测到一个FGFR4重排，其断裂点位于13号外显子内并包括激酶域。回顾性审查发现，Archer基因panel的引物组并未分别覆盖FGFR4基因的17号和13号外显子，从而导致假阴性结果。因此，预计这两个病例会产生功能性融合转录本。
通过MSK-IMPACT，还鉴定了额外的次级事件，包括TP53改变（n = 3）、CDKN2A纯合缺失（n = 3）、RB1改变（n = 2）和MYC改变（n = 2）。TP53改变和CDKN2A缺失的存在是互斥的，而RB1基因改变与TP53突变共存。此外，所有病例都有多个拷贝数改变，FGA较高（中位数：47.53%）。然而，所有病例的肿瘤突变负荷（TMB）均较低（<10 mt/mb），中位数为1.7 mt/mb。复发的臂水平拷贝数变化包括5p、8q和20q的扩增，以及2p、2q、3p、3q、9p、10p、10q、13q、21q和22q的缺失。
除一名患者因伴有广泛远处转移（包括肺和胸膜）而无法手术切除的疾病接受了姑息性脂质体阿霉素化疗（病例2）外，其余所有患者均表现为局限性疾病，并接受了具有阴性切缘的根治性切除术，包括广泛局部切除术或全子宫双侧输卵管卵巢切除术。五名有随访数据的患者中位随访时间为10.5个月（范围7-132个月）。大多数患者临床过程具有侵袭性。所有五名有随访数据的患者均出现局部复发。除就诊时即有转移的患者外，另一名患者在诊断后7个月出现了双侧肺远处转移（病例4）。该患者目前正在进行阿霉素和曲贝替定化疗。在最后一次随访时，两名患者因疾病死亡，三名患者带瘤生存。没有患者接受FGFR抑制剂治疗。
研究人员在一个多样化的已建立肉瘤亚型谱系中共鉴定了12例存在FGFR融合的病例。这些包括骨肉瘤（n = 3）、内膜肉瘤（n = 2），以及去分化脂肪肉瘤、黏液炎症性纤维母细胞肉瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤、伴有间变的胚胎性横纹肌肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）和滑膜肉瘤各一例。这些病例的特征是具有典型的形态学特征、免疫表型和/或显示其各自诊断的病原性基因组改变（即MDM2/CDK4扩增、SS18融合等）。FGFR1融合最常见（7/12），其次是FGFR3（n = 3）和FGFR2（n = 2），所有融合均预测为框内融合并保留激酶域，提示具有功能意义。如果FGFR基因是5'伙伴，断裂点位于17号外显子（n = 5）或18号外显子（n = 5）；如果是3'伙伴，则位于9号外显子（n = 1）或4号外显子（n = 1）。在10例中，通过Archer鉴定了融合转录本。在两例中，MSK-IMPACT检测到FGFR融合，但Archer未确认。具体来说，一例去分化脂肪肉瘤携带FGFR1::TACC1融合，一例滑膜肉瘤通过MSK-IMPACT发现FGFR2::CCDC46融合，两者均预测为框内融合并保留激酶域。这些患者均未接受FGFR抑制剂治疗。
通过基因组检测在临床实践中的广泛应用，人们发现了多种基因融合作为各种骨和软组织肿瘤亚型中的关键致癌驱动因子。其中，涉及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族成员（包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的融合已成为多种罕见间叶性肿瘤中的复发性分子改变，包括软组织软骨瘤[1]、钙化软骨样间叶性肿瘤（CCMN）[2-5]、磷酸盐尿性间叶性肿瘤[6]和胃肠道间质瘤（GISTs）[7]。此外，FGFR融合最近也在表现出婴儿型纤维肉瘤（IFS）样形态的肿瘤中被描述，表明激酶融合驱动的梭形细胞肿瘤可能与更广泛的遗传谱系相关[8]。尽管取得了这些进展，但由FGFR基因重排驱动的肉瘤的发病率和临床病理特征仍然知之甚少。本研究对具有明确病理特征和基因组景观的广泛谱系肉瘤中的FGFR融合存在情况进行了全面调查。这项工作的目标有两个：首先，更好地表征这些基因重排是否可能定义一个潜在的新肉瘤亚型；其次，调查在已知具有明确遗传驱动因素的已知肉瘤实体中，FGFR融合作为伴随改变（passenger alterations）的发生情况。
经机构审查委员会（IRB）批准后，所有研究对象均提供了书面知情同意，同意将其基因组数据用于研究（IRB# 12-245）。受一例携带FGFR1基因融合的腹膜后未分类梭形细胞肉瘤伴肌源性分化索引病例触发，研究人员对其机构数据库（2014-2025年）中携带FGFR1-4基因融合的肉瘤病例进行了调查。先前描述的与复发性FGFR融合相关的骨和软组织肿瘤实体已被排除[1-8]。研究人员首先选择了未分类的梭形细胞肉瘤，非特指型（NOS），不符合任何已知病理类别，其中FGFR融合可能代表驱动改变，从而定义一个新的肉瘤实体。从病理报告和图表回顾中获取了临床病史、病理特征、免疫组织化学结果和结局数据。此外，研究人员还试图调查在由其他/已知基因组事件驱动的知名肉瘤组织学类型中，是否存在共存的FGFR融合作为次要遗传改变。
所有病例均使用机构靶向测序平台（MSK-IMPACT™）进行检测，这是一种综合分子检测方法，涉及对341-505个癌基因和肿瘤抑制基因的所有外显子和选定内含子进行杂交捕获和深度测序，能够检测点突变、小和大插入、缺失和重排[9]。此外，该检测捕获>1000个均匀分布于全基因组的基因间和内含子单核苷酸多态性（SNPs），有助于评估全基因组拷贝数。该检测使用配对的肿瘤/正常DNA进行测序和分析。MSK-IMPACT检测的细节先前已发表[9]。肿瘤突变负荷（TMB）和基因组改变比例（FGA）也源自MSK-IMPACT数据。TMB通过计算每个样本中非同义突变与测序总碱基对数的比率来确定。FGA被测量为显示log2拷贝数增加>0.2或减少<0.2的基因组比例，相对于进行拷贝数变异分析的总基因组大小。体细胞变异由Mutect2调用，并通过Annovar进行注释[10]，等位基因特异性拷贝数变异由FACETS调用[11]。基因组改变使用R包‘ComplexHeatmap’版本2.15.4进行分析[12]。分段拷贝数谱图用于使用ASCETS包生成臂水平拷贝数变化[13]。在大多数病例中，使用了Archer® FusionPlex®肉瘤Panel（Archer, Boulder, CO, USA）进行基因融合验证，这是一种基于扩增子的下一代测序定制检测，使用标准方案，如前所述[14]。
从MSK-IMPACT数据库中共选择了6例携带FGFR融合的未分类肉瘤（高级别肉瘤，NOS）。除一名患者外，所有患者均为女性，诊断时中位年龄为66.5岁（平均68.5岁；范围：56-90岁）。肿瘤大小从7.5到17.5厘米不等（平均12厘米）。子宫是最常见的解剖部位（n = 3），其次是腹膜后（n = 2）和椎旁肌肉（n = 1）。
在低倍镜下，肿瘤显示边界清晰，呈多结节和实性结构（图1A）。除一例（病例4）外，所有病例均以梭形细胞形态为特征，排列成交叉束状（图1B,C）。大多数肿瘤显示相对单形的细胞学；然而，存在不同程度的核多形性（图1D,E）。肿瘤显示中等量的纤维状嗜酸性至双染性胞质。大多数病例存在胶原性间质，有一例显示黏液样间质改变（病例2；图1F）。在一例（病例4）中，肿瘤表现出独特的单形上皮样表型，排列成巢状、条索状、小梁状和假腺泡状结构（图2A–C）。在一例（病例1）中可见散在的巨大肿瘤细胞（图2D）。所有病例的核分裂活性均很高，范围为每10个高倍视野（HPFs）14至43个核分裂象（平均25/10 HPFs）。易于看到非典型核分裂象。四例存在坏死。
免疫组织化学上，所有病例均显示至少一种平滑肌标志物阳性，与肌源性分化一致。除一例外，所有病例结蛋白（desmin）阳性，另有三例对钙调理蛋白（h-caldesmon）（3/3）和平滑肌肌动蛋白（SMA）（3/5）阳性（图3）。一例（病例6）对所有三种标志物均阳性。详细的免疫组织化学结果总结于表2。
分子特征总结如下：一半的病例（3/6）携带FGFR1融合，一例显示FGFR2融合，两例显示FGFR4融合（表2，图4）。除一例在FGFR13号外显子处断裂外，FGFR1/FGFR2/FGFR4基因中的所有断裂点均位于17号外显子，在预测的融合癌蛋白中均保留了激酶域（图5）。在四例中，融合转录本通过IMPACT和Archer均被检测到。在两例中，FGFR4融合仅通过IMPACT检测到，而Archer未检测到。在这两种情况下，IMPACT预测融合是框内融合并包含FGFR4的激酶域。具体而言，在病例5中，FGFR4::SH3PXD2B融合源于倒位，FGFR4的1-17号外显子与SH3PXD2B的2-13号外显子融合。同样，病例6的IMPACT分析检测到一个FGFR4重排，其断裂点位于13号外显子内并包括激酶域。回顾性审查发现，Archer基因panel的引物组并未分别覆盖FGFR4基因的17号和13号外显子，从而导致假阴性结果。因此，预计这两个病例会产生功能性融合转录本。
通过MSK-IMPACT，还鉴定了额外的次级事件，包括TP53改变（n = 3）、CDKN2A纯合缺失（n = 3）、RB1改变（n = 2）和MYC改变（n = 2）（表2，图4）。TP53改变和CDKN2A缺失的存在是互斥的，而RB1基因改变与TP53突变共存。此外，所有病例都有多个拷贝数改变，FGA较高（中位数：47.53%）。然而，所有病例的肿瘤突变负荷（TMB）均较低（<10 mt/mb），中位数为1.7 mt/mb。复发的臂水平拷贝数变化包括5p、8q和20q的扩增，以及2p、2q、3p、3q、9p、10p、10q、13q、21q和22q的缺失。
除一名患者因伴有广泛远处转移（包括肺和胸膜）而无法手术切除的疾病接受了姑息性脂质体阿霉素化疗（病例2）外，其余所有患者均表现为局限性疾病，并接受了具有阴性切缘的根治性切除术，包括广泛局部切除术或全子宫双侧输卵管卵巢切除术。五名有随访数据的患者中位随访时间为10.5个月（范围7-132个月）。大多数患者临床过程具有侵袭性。所有五名有随访数据的患者均出现局部复发。除就诊时即有转移的患者外，另一名患者在诊断后7个月出现了双侧肺远处转移（病例4）。该患者目前正在进行阿霉素和曲贝替定化疗。在最后一次随访时，两名患者因疾病死亡，三名患者带瘤生存。没有患者接受FGFR抑制剂治疗。
研究人员在一个多样化的已建立肉瘤亚型谱系中共鉴定了12例存在FGFR融合的病例，详细信息见表3。这些包括骨肉瘤（n = 3）、内膜肉瘤（n = 2），以及去分化脂肪肉瘤、黏液炎症性纤维母细胞肉瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤、伴有间变的胚胎性横纹肌肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）和滑膜肉瘤各一例。这些病例的特征是具有典型的形态学特征、免疫表型和/或显示其各自诊断的病原性基因组改变（即MDM2/CDK4扩增、SS18融合等）。FGFR1融合最常见（7/12），其次是FGFR3（n = 3）和FGFR2（n = 2），所有融合均预测为框内融合并保留激酶域，提示具有功能意义。如果FGFR基因是5'伙伴，断裂点位于17号外显子（n = 5）或18号外显子（n = 5）；如果是3'伙伴，则位于9号外显子（n = 1）或4号外显子（n = 1）。在10例中，通过Archer鉴定了融合转录本。在两例中，MSK-IMPACT检测到FGFR融合，但Archer未确认。具体来说，一例去分化脂肪肉瘤携带FGFR1::TACC1融合，一例滑膜肉瘤通过MSK-IMPACT发现FGFR2::CCDC46融合，两者均预测为框内融合并保留激酶域。这些患者均未接受FGFR抑制剂治疗。
通过各种激酶的致癌基因融合组成性激活在人类肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，涉及多种不同的谱系和恶性肿瘤风险。在一项大型泛癌研究中，在7.1%的肿瘤中发现了FGFR改变[15]，其中基因扩增和突变比基因融合更常见。大多数FGFR融合基因在胆管癌[16]、胶质母细胞瘤[17]和尿路上皮癌[18]中被报道。在软组织肿瘤中，复发的FGFR融合（通常涉及FN1基因伙伴）首先在磷酸盐尿性间叶性肿瘤[6]、软组织软骨瘤[1]和钙化CCMN[1-5]中被描述。最近，FGFR融合也在三例与IFS和“NTRK重排”梭形细胞肿瘤有形态学重叠的儿童间叶肿瘤中被描述[8]。此外，FGFR融合已在四野生型GIST[7]、子宫肉瘤[19, 20]、横纹肌肉瘤[21]和一例高级别未分化梭形细胞肉瘤[22]中被报道。具有FGFR融合的间叶肿瘤总结于表4。
FGFR家族由四个高度保守的单次跨膜酪氨酸激酶受体（FGFR1-4）组成，它们对细胞增殖、存活和分化等生理过程至关重要[23]。与大多数其他受体酪氨酸激酶（RTKs）类似，FGFR包含一个细胞外配体结合域和一个细胞质保守的酪氨酸激酶域。然而，与大多数其他RTKs不同，存在两种产生致癌性FGFR融合的机制，两者均导致配体非依赖性二聚化和FGFR激酶信号通路的组成性激活（图6）。第一种包括FGFR作为5'伙伴，其中FGFR1-4的N端结构域（包括激酶域，11-18号外显子）与包含组成性二聚化/寡聚化基序的3'伙伴融合[24, 25]。这种融合转录本见于儿童激酶融合阳性间叶肿瘤[8]、子宫肉瘤[20]、GIST[7]和横纹肌肉瘤[21]。这种融合结构也存在于当前伴肌源性分化高级别肉瘤队列的所有病例中，包括FGFR1::ERC1、FGFR1::HOOK3、FGFR2::WRN和FGFR4::SH3PXD2B。在这些融合伙伴中，HOOK3的卷曲螺旋结构域和SH3PXD2B的寡聚化基序可能促进融合蛋白的自发二聚化或聚集，从而促进自磷酸化和持续的激酶活性。FGFR激酶的这种配体非依赖性激活导致下游信号通路（如MAPK/ERK和PI3K/AKT）的持续激活，这些通路是细胞增殖、存活和迁移的关键调节因子。对于第二种机制，FGFR蛋白的C端保留在融合蛋白中，与FN1的N端融合。FN1伙伴作为一个强启动子，产生的融合蛋白促进分泌和多聚化，并组成性激活FGFR激酶信号通路。这种替代性融合机制在良性间叶性肿瘤谱系中被检测到，如软组织软骨瘤、CCMN和PMT[6]。在这些病例中，FGFR基因的3'端（断裂点通常发生在5-9号外显子）包括跨膜域（10号外显子）和整个酪氨酸激酶域（11-18号外显子）[2]。
引人注目的是，FGFR基因在融合构建体中的拓扑方向与组织学类型和临床行为密切相关，5'-FGFR融合主要驱动肉瘤，而3'-FGFR融合则表征良性肿瘤。这种深刻的临床差异可能源于其激酶信号的空间分布和幅度的差异。当FGFR作为5'伙伴时，与3'卷曲螺旋结构域（例如HOOK3、TACC1）的融合驱动强有力的、配体非依赖性寡聚化。这种强烈的组成性激活——可能因融合蛋白通过胞质错误定位而逃避正常的溶酶体降解而加剧——压倒了内在的反馈环路，并驱动无情的下游信号传导，最终导致细胞去分化和肉瘤发生[26]。相反，在5'-FN1融合中，纤连蛋白可能将激酶锚定在分泌途径或细胞外基质[27]。研究人员假设这种空间限制限制了激酶接近关键的细胞内底物，从而导致较低幅度的信号。此外，虽然天然FGFR启动子（在5'融合中活跃）可能与细胞可塑性相关，但强的FN1启动子主要驱动局部基质沉积和旁分泌/内分泌信号传导（例如FGF23）。因此，FN1驱动的融合并非细胞自主性恶性转化，而是创建了一个局部的、过度活跃的基质调节环路，导致组织学良性的肿瘤。最终，融合拓扑结构不仅仅是FGFR的“开启开关”，而是从根本上决定了信号的空间背景和致癌轨迹[28]。
激酶融合阳性梭形细胞肿瘤代表了一个新兴的、分子定义的亚群，共享一系列形态学和免疫表型[29]。最近的研究涉及多种激酶，包括NTRK1、NTRK2、NTRK3[30-33]、BRAF[34-36]、RAF1[37, 38]、RET[39]和LTK[40]。表型多样性主要包括三种结构模式，如脂肪纤维瘤样神经肿瘤、IFS样和MPNST样[41]，具有常见但不一致的CD34和S100标志物共表达。在最近的一项研究中，FGFR1融合在三例具有IFS样形态的婴儿中被发现，发生在臀部和盆腔深部软组织[8]。此外，报道了两例携带FGFR1融合的子宫肉瘤，具有FS样表型，中度核非典型性和CD34和S100共表达，可能属于具有高级别形态的激酶融合肉瘤谱系[19, 20]。相比之下，当前系列中的三例子宫肿瘤携带FGFR1、FGFR2和FGFR4融合，具有不同的组织学特征和表达平滑肌标志物，提示不同的发病机制。另一例报道的FGFR1重排高级别肉瘤发生在一位83岁男性的大腿，显示FS样形态和表达S100，而CD34和所有三种肌肉标志物均为阴性[22]。
当前系列中观察到的组织学特征不符合任何明确的病理实体，包括激酶融合阳性梭形细胞肿瘤的形态学谱系。相反，肿瘤显示高级别、主要为梭形细胞形态，伴有不同程度的核多形性、核分裂活性增加和坏死。值得注意的是，所有肿瘤均显示平滑肌标志物的表达，除一例外所有病例结蛋白阳性，符合具有肌源性分化的高级别肉瘤。需要注意的是，没有病例符合平滑肌肉瘤的诊断标准，既缺乏垂直交叉长束的独特结构模式，也缺乏典型的细胞学特征，如纤维状嗜酸性胞质和细长的雪茄形细胞核。研究人员考虑了去分化平滑肌肉瘤的可能性；然而，在任何广泛取样的病例中均未发现高分化成分。此外，没有表达骨骼肌标志物以提示横纹肌肉瘤的诊断。特别是在子宫部位，另一个考虑是恶性PEComa，但未检测到黑色素细胞标志物如HMB45或Melan-A的表达。在腹膜后，另一个主要的鉴别诊断是去分化脂肪肉瘤；然而，没有高分化脂肪肉瘤成分，也没有MDM2和CDK4基因扩增。也考虑了高级别UPS的可能性，但相对单形的表型和一致的平滑肌表达不支持该诊断。
研究人员的发现表明，FGFR融合可能代表具有肌源性分化的高级别肉瘤亚群中的驱动改变，将这一表型添加到由这种致癌融合驱动的不断增长的肿瘤类型列表中。FGFR1融合是最常见的变异，但无论涉及哪个基因，融合中保留的激酶域都由FGFR蛋白的N端提供。携带这种融合的所有其他软组织肉瘤和激酶融合梭形细胞肿瘤共享相同的机制[8]，这与在良性间叶性肿瘤中发现的FN1::FGFR1融合的相反方向形成对比[2]。此外，本研究揭示了在其他方面特征明确的肉瘤实体中，FGFR融合可能作为伴随事件或次要事件发生的发病率和肉瘤组织学类型。后一组的形态学谱系相当广泛，但似乎在基因组复杂的实体中富集，如骨肉瘤、UPS等。最常见的融合涉及FGFR1作为5'伙伴。值得注意的是，在两例骨肉瘤中发现的FGFR3::TACC3融合与最近的生物信息学和功能研究一致，证实了其在增强侵袭性和转移方面的作用[42, 43]。一项体内研究进一步验证了其功能意义，该研究表明诱导多能干细胞生成的细胞毒性T淋巴细胞靶向FGFR3::TACC3在裸鼠骨肉瘤原位移植模型中成功抑制了生长和转移[44]。
最后，FGFR融合的鉴定不仅影响这些肿瘤的诊断和分类，而且可能代表一个重要的可药物靶点。靶向FGFR融合的选择性FGFR抑制剂，如厄达替尼、佩米替尼和福巴替尼[45]，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗尿路上皮癌和胆管癌患者。研究人员的发现强调了将分子检测整合到未分类高级别肉瘤诊断工作中的重要性，并为这一新兴肉瘤亚群的生物学提供了新的见解。
总之，研究人员描述了6例携带FGFR融合的伴肌源性分化高级别肉瘤的临床、病理学和分子特征。患者临床过程具有侵袭性，伴有局部复发和远处转移。由于这些肿瘤最初被认为是未分类的，不符合任何已知的病理类别，因此FGFR融合可能定义了一个新的伴肌源性分化的高级别肉瘤亚群。此外，FGFR融合的存在凸显了它们作为治疗靶点的潜力，使用FGFR抑制剂作为这些患者的有希望的策略。未来更大规模的综合基因组改变研究可能进一步支持对这些病变的准确分类。还需要额外的功能研究来阐明这些融合促进肉瘤发生的确切机制并探索其治疗意义。
