20(S)-原人参二醇（20(S)-protopanaxadiol，PPD）是一种由人参（Panax ginseng）皂苷经肠道代谢产生的达玛烷型（dammarane-type）去糖基配基，近年来作为具有药理活性的天然化合物受到越来越多关注。过去十年中，越来越多的证据表明，PPD具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、神经保护及抗纤维化等作用。从机制上看，这些药理活性由多种分子机制介导，包括氧化应激调控、凋亡与自噬控制以及免疫调节。其相关信号通路包括AMPK/mTOR、NF-κB和TGF-β/Smad等。本文综述了PPD药理活性及其分子机制方面的最新进展。此外，还讨论了PPD的药代动力学特征，包括其肠道代谢、中等口服生物利用度、肝脏生物转化以及种属特异性差异。与此同时，本文还讨论了药物递送策略的最新进展及其改善PPD溶解性与吸收的潜力。总体而言，通过整合药理学与药代动力学特征，本文对PPD的药用特性进行了全面且更新的总结，并为其进一步开发与临床转化提供了有价值的科学依据。
1. Introduction
本文首先阐述了人参（Panax ginseng Meyer）作为传统药用植物在肿瘤、皮肤损伤、神经系统疾病、糖尿病及炎症等多种疾病中的广泛应用基础，并指出其关键活性成分主要为人参皂苷。根据苷元骨架差异，人参皂苷可分为原人参二醇型、原人参三醇型及齐墩果烷型等类别。文章强调，口服后人参皂苷可在肠道微生物群作用下转化为活性更高的去糖基代谢物，其中原人参二醇型皂苷最终可转化为20(S)-原人参二醇（PPD）。在此基础上，作者指出，近十年来PPD因其广泛药理活性及较明确的体内过程而成为研究热点，但其药理作用、分子机制与药代特征的系统性总结仍较缺乏，因此本文旨在提供该领域的综合更新。
2. Pharmacological activity
2.1. Anti-cancer effects
该部分系统总结了PPD在抗肿瘤方面的广谱效应。总体来看，PPD可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导程序性细胞死亡、抑制转移及上皮—间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）等多重机制发挥作用，并涉及PI3K/AKT/mTOR、EGFR/MAPK、STAT3、ER应激及氧化应激等多条信号轴。
2.1.1. Anti-breast cancer
在乳腺癌中，PPD对雌激素受体阳性与阴性模型均显示活性。对于MCF-7细胞，PPD可阻断雌激素受体信号，抑制17β-雌二醇（17β-estradiol，E2）诱导的增殖，并通过破坏线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）、调节Bcl-2/Bax比值及激活caspase-9/caspase-3级联反应诱导凋亡，其过程与PI3K/AKT/mTOR通路抑制相关。对于MDA-MB-231和SUM159等雌激素受体阴性细胞，PPD可抑制原位肿瘤生长与肺转移，机制与EGFR/MAPK通路抑制、EMT逆转以及基质金属蛋白酶（MMPs）/金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）调控有关。文章还指出，PPD与大麻二酚（CBD）共递送或与紫杉醇、PD-L1抗体构建脂质体体系时，可通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量生成及肿瘤微环境重塑增强抗乳腺癌效果。
2.1.2. Anti-glioma
在胶质瘤中，PPD可诱导细胞死亡、阻滞细胞周期并抑制迁移侵袭。不同细胞系对PPD诱导死亡的响应存在差异：SF188细胞主要表现为caspase依赖性凋亡，而U87MG细胞则呈现非caspase依赖性死亡。两类细胞均伴随自噬增强和氧化应激升高。另有研究显示，PPD通过下调Cyclin D1和Cyclin E诱导G
0 /G
1 期阻滞，并通过抑制ERK通路降低N-cadherin、integrin β1、黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）及paxillin表达，从而削弱迁移和侵袭能力。
2.1.3. Anti-liver cancer
在肝细胞癌中，PPD可通过多机制诱导抗肿瘤效应。文章指出，PPD可激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）中的PERK、IRE1和ATF6感受器，引发内质网（ER）应激，并通过ERK介导CHOP上调诱导凋亡；同时还可通过抑制PI3K/AKT信号通路促进线粒体凋亡。在代谢干预方面，PPD与间歇性禁食条件联合可增强抗肝癌作用。作者还特别强调，PPD因具有类胆固醇结构，可插入质膜形成“PPD rafts”，改变膜张力并增强FasL介导的外源性凋亡敏感性。对于转移过程，PPD通过直接结合STAT3的SH2结构域抑制其激活，进而逆转EMT、抑制肺转移。此外，纳米颗粒制剂可提高PPD口服生物利用度并增强其抗肝癌效果。
2.1.4. Anti-prostate cancer
在前列腺癌中，PPD对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）具有较强抑制作用。其重要机制是促进全长雄激素受体（AR-FL）及雄激素受体剪接变体（AR-Vs）降解，从而干预耐药驱动信号。分子对接提示PPD可选择性结合AR配体结合域中的AF-2口袋，因此能够与恩杂鲁胺产生互补与协同抑制效应。除此之外，PPD还可通过抑制CYP24A1表达、上调维生素D受体（VDR）增强骨化三醇作用，诱导p21和p27上调，促进细胞周期阻滞与凋亡。
2.1.5. Anti-colorectal cancer
在结直肠癌中，PPD表现出复杂而多靶点的细胞毒机制。其早期作用包括膜损伤与凋亡；在HCT116细胞中，还可诱导以胞质空泡化和线粒体肿胀为特征的副凋亡（paraptosis），并与氧化应激及NF-κB通路激活相关。PPD还可通过抑制Wnt/β-catenin和ERK通路诱导G
0 /G
1 阻滞，并通过激活JNK和p38 MAPK促进凋亡。文章还提到，PPD可干扰脂质代谢，引发脂滴积聚、ER应激及p53介导凋亡；通过直接结合RBBP4破坏PRC2复合体；并通过RXRα/β-catenin轴抑制肿瘤生长与转移，同时增强5-氟尿嘧啶（5-FU）抗肿瘤作用。
2.1.6. Anti-lung cancer
在肺癌中，PPD既可直接抑癌，也可作为化疗增敏佐剂。其直接效应包括与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）结合并抑制MAPK通路，诱导G
0 /G
1 期阻滞；同时通过抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路引发线粒体凋亡，伴随细胞色素c、Smac及AIF释放。对于转移，PPD可下调SIRT1表达，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的EMT，恢复E-cadherin表达并抑制Snail、Slug和ZEB1，从而减弱侵袭转移。与环磷酰胺（CTX）联用时，PPD还能减轻化疗相关免疫和造血毒性。
2.1.7.-2.1.12.
文章还概述了PPD在子宫内膜癌、喉癌、胃癌、宫颈癌、急性髓系白血病（AML）和黑色素瘤中的作用。其共性机制包括ERα抑制、自噬激活、mTOR信号抑制、溶酶体功能障碍、线粒体ROS积累、ER应激激活、PI3K/AKT/mTOR抑制、c-Myc失稳以及MLK3/JNK轴激活等。特别是在AML中，PPD可通过直接结合并促进MCL-1和Bcl-XL降解来逆转维奈克拉（Venetoclax）耐药，提示其在联合治疗中的潜在价值。
2.2. Neuroprotective effects
2.2.1. Neuroprotection
PPD在神经干细胞（NSCs）调控中表现出促进分化、增殖和迁移的作用。文章指出，PPD可诱导NSCs发生G
0 /G
1 及G
2 /M期阻滞，为后续分化做准备，并上调神经元标志物β3-tubulin表达。其核心机制与Wnt/β-catenin通路激活及对GSK-3β的直接抑制有关。文中还提到，原人参二醇型皂苷的神经保护作用强于原人参三醇型皂苷。
2.2.2. Anti-depression and stress
在抗抑郁和抗应激方面，PPD可在多种动物模型中逆转快感缺失和社会回避等行为异常。其机制涉及抑制电压门控钠通道、调节γ-氨基丁酸（GABA）释放、恢复下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴稳态、降低皮质酮水平，并恢复5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）等单胺类递质。与此同时，PPD可通过14-3-3ζ/GSK-3β调控激活BDNF/TrkB/CREB通路，并通过SIRT1/NF-κB和SIRT1/PGC-1α通路减轻神经炎症和细胞凋亡。纳米胶束递送可进一步增强其体内抗抑郁效应。
2.2.3. Cognitive protection
在认知保护方面，PPD在阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）及衰老相关认知下降模型中均显示益处。其作用包括促进海马神经发生、抑制氧化应激、保护线粒体功能、抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）、降低NLRP3炎性小体活化、减少小胶质细胞焦亡，并通过结合PURA或稳定脑型肌酸激酶（CK-BB）改善神经结构维持与能量代谢支持。
2.3. Cardiovascular and Vascular Regulations
PPD对心血管系统具有多维调节作用，包括血管舒张、心血管保护、抗血管生成及止血促进。其在血管平滑肌中主要作为L型电压依赖性钙通道（VDCCs）阻断剂，减少胞外Ca
2+ 内流并抑制肌浆网Ca
2+ 释放，同时还能抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性。于动脉粥样硬化模型中，PPD通过调节LDLR/PCSK9轴降低胆固醇并减少斑块形成；在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤中，通过提升抗氧化酶水平和抑制Bax/caspase-3介导凋亡发挥心肌保护。文章同时指出，PPD可在肿瘤血管中抑制内皮细胞增殖，并通过PERK/eIF2α/ATF4/CHOP轴诱导ER应激性凋亡；另一方面又可激活血小板PAR-1受体，促进Ca
2+ 内流以及PI3K/AKT和p38 MAPK信号，从而增强止血功能。
2.4. Skin protective effects
在皮肤保护方面，PPD兼具抗光老化、促伤口愈合与抗脱发潜能。其抗光老化作用主要表现为清除紫外线诱导的ROS，并抑制MEK1/2–ERK1/2–p90RSK2及MEK3/6–p38 MAPK通路，下调MMPs表达，从而减少胶原降解。于创面修复中，PPD可激活PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK通路，促进p70S6K/HIF-1α/VEGF轴介导的新生血管形成，并在糖尿病创面中改善免疫微环境、促进巨噬细胞向M2型极化。针对雄激素性脱发，PPD作为“药物—载体一体化”脂质体组分，可通过激活Wnt/β-catenin信号并发挥局部抗炎效应促进毛发生长。
2.5.-2.14.
在代谢与内分泌调控方面，PPD可通过下丘脑室旁核（PVH）神经元激活抑制摄食，并通过GCN2/PERK/Sesn2/AMPK轴改善代谢应激；还能通过调控肠道菌群、富集Akkermansia muciniphila、影响FXR/CYP7A1通路以及激活AMPK和PI3K/AKT提高胰岛素敏感性、减轻脂肪肝和脂毒性。在肾脏保护方面，PPD可抑制TGF-β/Smad、MAPK和PI3K/AKT信号从而减轻肾纤维化，并通过GPX4/FSP1抗氧化系统缓解顺铂诱导急性肾损伤。对于肝纤维化和肺纤维化，PPD分别通过抑制TGFβR1激酶、DNMT1/WIF1/Wnt/β-catenin轴及调节AMPK/STING、SPHK1/S1P/mTOR通路发挥抗纤维化作用。此外，文章还总结了PPD在抗骨溶解、抗牙周炎、子宫内膜异位症、免疫调节、视网膜病变保护及抗衰老中的作用，涉及TAK1、GR、NF-κB、AMPK/mTOR、自噬恢复以及DAF-2/DAF-16（FOXO）等机制，体现出显著的多靶点调控特征。
3. Pharmacokinetics
3.1. Preclinical pharmacokinetics
临床前研究表明，PPD口服后具有中等生物利用度，但该参数受剂量、制剂形式和辅料显著影响。大鼠口服后可较快达到血药峰浓度，静脉给药后多呈二室开放模型消除。乳剂、油剂、Solutol® HS 15、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CyD）包合物及pharmacosome等制剂均可改善吸收并提升生物利用度。部分研究观察到血药浓度—时间曲线存在“双峰现象”，提示可能与肝肠循环相关。种属间比较显示，犬中的口服生物利用度低于大鼠，且PPD在主要组织中无明显长期蓄积，提示其主要通过代谢清除。
3.2. Clinical pharmacokinetics
现有临床药代数据虽有限，但显示PPD在人体内口服吸收较快，并呈一定剂量依赖性。较高剂量下，C
max 与AUC随剂量线性升高，T
max 和T
1/2 较早期低剂量研究有所延长。临床研究同样观察到“双峰现象”，进一步支持肝脏或肝肠循环参与其体内过程。Ⅱa期抗抑郁临床试验中的稳态数据亦支持其剂量比例药代特征。
3.3. Metabolism and Drug–Drug Interactions
PPD具有显著肝代谢特征。动物研究已鉴定出多种代谢物，主要涉及氧化、脱氢、葡萄糖醛酸化及半胱氨酸缀合等反应，其中20,24-环氧化衍生物是重要代谢产物，且存在24S与24R差向异构体。关于PPD是否发生直接葡萄糖醛酸化，文献结论尚不完全一致。文章特别指出，人和鼠在代谢谱上存在明显差异：人体以Ⅰ相氧化代谢为主，未检测到明显Ⅱ相葡萄糖醛酸结合产物。由于PPD经肝细胞色素P450（CYP450）酶系广泛代谢，其对CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6的抑制作用提示潜在药物相互作用风险，尤其在联合用药情境下值得进一步系统评估。
4. Conclusions and perspectives
综上，PPD是来源于人参的重要天然去糖基配基，兼具广泛药理活性与多靶点调控特征，已在肿瘤、神经精神疾病、代谢紊乱、纤维化、组织修复及免疫调节等多个领域显示出应用潜力。其作用机制主要围绕AMPK/mTOR、NF-κB、TGF-β/Smad等关键信号网络展开，并与程序性细胞死亡、自噬、氧化应激、EMT及细胞外基质重塑密切相关。然而，PPD的高脂溶性、相对有限的口服生物利用度、复杂肝代谢及种属差异，仍是限制其临床转化的重要因素。文章认为，新型递送系统的发展已为改善其溶解性、吸收和靶向分布提供了可行路径；未来仍需加强临床代谢研究以及CYP介导药物相互作用的系统评价，以推动PPD向临床应用进一步转化。
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