研究人员报道了一种通过醇与胺的氧化偶联合成肟与腙的一锅法反应，分别以盐酸羟胺和肼作为耦合试剂，由N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和二醋酸碘苯（PIDA）介导。NBS介导苄醇的氧化，随后与盐酸羟胺以及肼偶联，分别生成肟与腙。此外，PIDA将苄胺氧化为相应的中间体亚胺，该亚胺再与盐酸羟胺和肼反应生成肟和腙。研究人员还通过克级反应和合成转化证明了该方法的有效性。
肟、腙与亚胺在关键大宗化学品、药物、聚合物、杂环化合物及精细化学品的合成中具有广泛应用。这些化合物的衍生物展现出广泛的生物活性，包括抗真菌、抗菌、抗微生物、抗病毒、抗惊厥、抗疟疾、抗增殖、抗癌、酶抑制、抗氧化及抗抑郁等（图 1）。作为单核和多核金属配合物的配体，肟与腙在配位化学中扮演着至关重要的角色，为催化反应创造了有用的过渡金属配合物。传统上，肟、腙与亚胺通过羰基化合物分别与盐酸羟胺、肼和胺反应制得（方案 1A）。此外，金属催化苄醇与盐酸羟胺、肼及胺的氧化偶联反应也已得到充分探索。研究报道了羟基磷灰石负载的金纳米粒子（Au/HAP）、锰与钌钳形配合物、铜-锌双金属催化剂、铱及其他金属配合物，用于从醇一锅法合成肟、腙与亚胺（方案 1B）。合成肟的另一种途径是通过胺的氧化实现。
为此，研究人员报道了使用过氧化氢（H
2O
2）、叔丁基过氧化氢（TBHP）等氧化剂，以及纳米二氧化钛（nano-TiO
2）、钼催化剂、钛硅沸石（TS-1）和铬硅酸盐等金属体系。Shankarling课题组报道了间氯过氧苯甲酸（
m-CPBA）介导脂肪胺氧化为肟的方法（方案 1C）。其他合成肟与腙的杂项路线包括：烷基羧酸与亚硝酸钠（NaNO
2)的脱羧反应、使用三氯化铁（FeCl
3)由烷基卤化物和叠氮化钠（NaN
3)形成N,N-二甲基腙、以及利用可见光由苯乙烯和肼合成腙（方案 1D–F）。
然而，这些方法存在若干关键缺点，如反应条件苛刻、使用有毒金属、产率低以及底物范围有限，这阻碍了高效合成所需的肟、腙与亚胺。因此，探索更有效的替代合成路线将大有裨益。作为研究人员致力于开发温和环保的氧化反应方案的一部分，此前曾描述了一种使用活性亚甲基和维蒂希试剂的氧化烯化方法。在此，研究人员描述了一种使用NBS/PIDA的一锅法氧化偶联方法，在温和反应条件下，通过与盐酸羟胺、肼和胺的反应，分别将醇和胺高效转化为肟、腙与亚胺（方案 1）。
**反应条件优化**：研究始于苄醇 1a（1 当量）与NBS（1.0 当量）的模型反应。将氧化剂N-溴代丁二酰亚胺（NBS）在搅拌下加入甲醇中的苄醇 1a，薄层色谱（TLC）监测显示1小时（T1）后生成醛。向此反应混合物中加入盐酸羟胺 4（1.1 当量）和乙酸钠（1.1 当量）。反应3小时（T2）后，以56%的分离收率得到目标肟产物 5a（表1；条目1）。使用化学计量的碱是为了中和盐酸羟胺盐中的酸，释放出游离羟胺进行缩合反应。
溶剂筛选表明，水是最佳溶剂，以NBS为氧化剂可获得61%的收率（条目9）。在优化的氧化剂（1.2 当量）、盐（1.3 当量）和乙酸钠（1.3 当量）用量下，产物收率显著提高至81%（条目11）。无氧化剂（条目14）和碱（条目15）时无反应发生，表明二者对转化至关重要。在不使用NBS和水作为溶剂的情况下，即使用其他氧化剂（如N-碘代丁二酰亚胺NIS、N-氯代丁二酰亚胺NCS、PIDA、2-碘氧基苯甲酸IBX和戴斯-马丁氧化剂DMP），也未能实现满意的肟收率。
**肟合成的底物范围**：在优化的反应条件下，研究人员考察了氧化偶联反应的底物范围。各种取代的苄醇（1a–1af）均能良好耐受，以良好收率生成相应的肟（5a–5af）（方案 2）。带有给电子基团（如甲基、乙基、甲氧基、苄氧基和甲硫基）的苄醇以中等至高收率（63–83%）反应。卤代苄醇（氟、氯和溴）以良好收率（72–86%）提供目标产物。带有吸电子基团（硝基、氰基和三氟甲基）的苄醇以优异收率（80–88%）生成相应肟。双取代苄醇也以良好收率（62–90%）提供产物。1-和2-萘甲醇成功生成相应肟，收率分别为83%和76%。杂环噻吩-2-基-甲醇和呋喃-2-基-甲醇也得到满意结果。此外，不同羟胺（如苄基羟胺盐酸盐和叔丁基二甲基硅基羟胺）也兼容，以68–72%的收率提供产物。
**腙与亚胺合成的底物范围**：无需碱即可将优化的反应条件扩展至腙和亚胺的合成（方案 3）。苄基和萘基醇以85%和86%的收率得到相应产物。带有给电子甲硫基的取代苄醇表现出优异收率（80–85%）。带有吸电子基团和卤素的苄醇也以75–82%的收率生成腙产物。杂环呋喃-2-基-甲醇也表现良好，以63%的收率得到腙产物。将苯肼替换为N,N-二甲基肼后，与苄醇和1-萘甲醇反应，以74–80%的收率获得相应腙产物。各种取代苄醇和杂环苄醇也兼容，以良好收率得到目标产物。不同肼类（如肼盐酸盐、苯甲酰肼和对甲苯磺酰肼）在优化条件下反应高效。对于对甲氧基苯胺和4-甲基苄胺，反应在二氯甲烷（DCM）溶剂中进行并加入硫酸镁（MgSO
4），取得了有希望的结果。
**苄胺氧化偶联合成肟与腙**：使用苄胺 8a和盐酸羟胺在初始条件下未得到满意结果。筛选各种溶剂后，氧化剂PIDA在甲醇中给出最高收率（58%）。优化后（PIDA 1.3 当量），收率提高至71%。在此条件下，各种取代苄胺均能良好耐受，以良好收率生成肟（方案 4）。2-萘甲胺以75%的收率生成相应肟。带有给电子基团的苄胺以良好收率（69–77%）反应。卤代、硝基和氰基取代的苄胺以中等收率（62–69%）提供产物。杂环化合物也以令人满意的收率得到目标产物。当将耦合伙伴从盐酸羟胺改为N,N-二甲基肼时，溶剂换为DCM后，各种苄胺以58–71%的收率得到相应腙产物。
**克级反应与合成转化**：为展示方法实用性，在优化条件下进行了克级反应。产物 5a、7k 和 5a 分别以0.85 g、0.95 g和0.75 g的量获得，收率分别为76%、70%和66%。为展示方法的合成潜力，研究人员使用对醌甲基化物 9 对 5g 进行了合成转化，在DBU存在下于DCM溶剂中40 °C反应12小时，以57%的收率得到目标产物 10（方案 5）。
**可能反应机理**：基于文献，研究人员提出了苄醇的可能反应路径（方案 6）。NBS首先与苄醇反应形成次溴酸盐中间体A′，随后脱去HBr原位生成苯甲醛 3。乙酸钠从盐酸羟胺中夺取质子形成游离羟胺。最后，苯甲醛与该羟胺反应生成肟衍生物 5。通过在重水中进行反应并观察到肟中羟胺氢的氘代交换，支持了该机理。对于苄胺，PIDA介导其氧化为亚胺中间体C，随后与羟胺反应生成肟（方案 7）。
综上所述，研究人员成功开发了一种由NBS和高价碘试剂驱动的苄醇与苄胺氧化偶联一锅法方案，高效合成了肟、腙与亚胺。NBS介导的苄醇氧化将其转化为醛，后者与盐酸羟胺、肼和胺偶联，以优异收率和高E-选择性生成苯甲醛肟、腙与亚胺。PIDA介导苄胺氧化为亚胺，后者易与盐酸羟胺和肼偶联生成相应的肟和腙。此外，研究人员还在克级规模上证明了该方法的高效性，凸显了其巨大的合成应用潜力。
