HIV-1和HIV-2是密切相关的慢病毒，但在基因上存在差异，并且是通过不同的跨物种传播事件进入人体的。HIV-1有四个不同的亚系，分别被归类为M、N、O和P组。每个亚系都是由不同的猴免疫缺陷病毒（SIV）跨物种传播引起的。N组和M组的HIV-1毒株来源于黑猩猩的SIV（SIVcpz），而P组毒株来源于大猩猩的SIV（SIVgor）[4]。O组的起源尚不清楚[5, 6]。HIV-2有9个不同的亚系，它们都是通过不同的跨物种传播事件从烟黑猩猩的SIV（SIVsm）中进化而来[7]。由于这些非人慢病毒的起源不同，HIV-1和HIV-2的基因组仅有55%的序列相同。这两种病毒都含有许多保守基因，这些基因编码多聚蛋白（Gag-Pol），其中包括Gag结构蛋白以及病毒复制所需的酶（如逆转录酶、蛋白酶和整合酶）。这两种病毒都表达Tat和Rev蛋白，前者能够激活整合前病毒的表达，后者能够将基因组从细胞核中输出。HIV-1和HIV-2都编码辅助蛋白Vif、Vpr和Nef，但只有HIV-1编码Vpu，而只有HIV-2编码Vpx。它们基因组组织的差异可能是导致这两种病毒传染性和致病性不同的原因。例如，HIV-1的Vpu是一种辅助蛋白，可以抑制NFκB信号通路[8]；而HIV-2的Vpx蛋白则通过靶向宿主细胞的限制因子进行蛋白酶体降解，抑制NF-κB信号通路，并促进病毒基因组进入细胞核[9, 10, 11]。
尽管Vpx可以促进病毒复制，但其表达也可能带来抗病毒效应。例如，Vpx已被证明可以诱导干扰素刺激基因（ISGs）的表达[12]。此外，Vpx介导的ISG表达可能与DBB1和CUL4相关因子1（DCAF1）的结合有关[12]。Vpx与DCAF1（E3泛素连接酶CRL4的受体）的相互作用已被证明可以介导宿主细胞蛋白的蛋白酶体降解。Vpx靶向降解的两种关键宿主蛋白是无菌α基序蛋白和含组氨酸/天冬氨酸结构域的蛋白1（SAMHD1，一种HIV限制因子），以及转录激活抑制因子TASOR（HUSH复合体的组成部分之一，与MPP8和periphilin共同构成HUSH复合体[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]）。HUSH复合体通过招募H3K9me3甲基转移酶SETDB1来保护宿主基因组免受逆转录元件的侵袭，并调节基因表达[16, 22]。也有研究表明，抑制HUSH复合体会增加ISG的表达[23]。
在本研究中，我们利用转录组分析方法探讨了THP-1细胞在存在或不存在Vpx的情况下对HIV-2感染的基因表达反应。对HIV-2 WT型和ΔVpx型感染细胞的分析显示，多种ISGs的表达水平升高，其中HIV-2 WT型感染细胞的ISG表达水平高于ΔVpx型感染细胞。对Vpx突变体的分析表明，Vpx介导的ISG表达诱导是由于其降解了HUSH复合体中的TASOR蛋白。基于这些观察结果，我们验证了Vpx介导的TASOR降解及其随后对HUSH复合体活性的抑制是否会导致ISG表达的假设。我们发现，Vpx对TASOR的降解增加了LINE-1的活性，而Vpx介导的ISG表达诱导依赖于MAVS信号通路介导的RNA感知和STING信号通路介导的DNA感知。总体而言，我们的观察结果支持了一种模型，即Vpx通过抑制HUSH复合体来影响单核细胞对HIV-2复制的反应。
