儿科癌症是儿童发病和死亡的重要原因。其病因在很大程度上尚不明确，但环境中的农药暴露可能是其诱因之一。在农业社区中，通过饮用水长期低剂量接触农药混合物正日益成为一项令人担忧的问题。本综述旨在审视1980年1月至2022年9月期间发表的、评估农药暴露与儿童脑瘤及白血病风险关系的流行病学研究。研究探讨了在家庭中使用或通过饮用水摄入的农药暴露、居住地邻近施用农药的农业区域、父母的农药暴露以及代谢基因型。研究结果表明，在农作物种植密度高的区域，儿童癌症风险增加，这可能与农药施用量增加以及农药从邻近农田飘移有关。已知的知识缺口包括遗传学、通过饮用水的暴露、个体水平的暴露以及农药混合物对儿科癌症风险的影响。识别影响农药制剂及其转化产物代谢和解毒的特异性遗传特征至关重要。这些知识有助于制定预防策略和个性化干预措施，以减轻儿科癌症负担并保护儿童健康。
**引言**
美国每年约有15,780名（1-19岁）儿童被诊断出患有癌症。儿科癌症是5-9岁儿童的第二大死亡原因，也是10-14岁儿童的第三大死亡原因。20岁以下所有类型儿科癌症的全国发病率为每10万人18.8例，范围从密西西比州的15.3/10万到缅因州的22.7/10万。在包括内布拉斯加、爱荷华、明尼苏达、堪萨斯、伊利诺伊、俄亥俄和密苏里在内的几个农业州，发病率正在上升。考虑到医疗费用和父母收入损失，一个患癌儿童的总费用可能接近一百万美元。
白血病是起源于造血组织（如骨髓和淋巴系统）的癌症。在白血病患者中，骨髓产生过多功能异常的白细胞。白血病是0-14岁儿童中最常见的癌症类型，所有儿童癌症中有25%-35%是急性淋巴细胞白血病（ALL）。据信约5%的病例具有遗传病因，但大多数被认为是由环境暴露引起的遗传损伤所致。尽管随着治疗的进步，五年生存率有所提高，但在过去的四十年中，儿童白血病的诊断率增加了约35%。
脑癌不仅是儿童中第二常见的癌症，也是美国儿童疾病相关死亡的首要原因。儿童脑瘤（CBT）是大脑或其周围组织和结构中的异常细胞肿块。随机基因突变被认为是大多数CBT的成因，但关于突变为何发生或如何导致肿瘤形成知之甚少。
鉴于儿科癌症固有的短潜伏期（暴露与疾病症状之间的时间），致癌作用可能与高强度的环境暴露和/或高度易感的个体基因型独特相关。也可能存在表观遗传因素，即父母的暴露增加了儿童对癌症的遗传易感性。儿童大部分时间所处的居住或农业农药使用场所对其健康和身体发育构成重大风险。不同类型的儿科癌症具有不同的潜伏期，骨癌倾向于发生在年龄较大的儿童中，而血液和脑部癌症则通常发生在10岁以下的儿童中。遗传因素预计会发挥作用，但地理差异表明，儿科癌症可能受到遗传以外因素的影响，且某些因素对年轻群体的影响不成比例。
儿童身体对环境暴露的反应与成人不同，部分原因是其解毒化学物质的能力更有限，且靶器官在发育过程中的易感性会发生变化。除了发育中的胎儿对经胎盘转移的低分子量和亲脂性化合物的脆弱性外，母亲在受孕前的暴露也可能对其后代产生深远影响。识别儿童与其环境之间的联系，可能有助于未来预防儿童癌症。进行本范围综述的目的是识别和评估与农药暴露相关的白血病和CBT风险文献，并为未来研究提出建议。我们的目标是回答以下研究问题：
* 儿童本人或其父母暴露于农药、转化产物和农药混合物，与其罹患白血病和脑瘤的风险之间有哪些已知的关联？
* 儿童通过饮用水暴露于农药，与其罹患白血病和脑瘤的风险之间有哪些已知的关联？
* 关于遗传学在儿童接触农药后罹患白血病或脑瘤风险中的作用，已知哪些信息？
**范围综述**
**搜索策略、资格与纳入标准以及证据来源的选择**
本综述采用系统综述和荟萃分析扩展范围综述首选报告项目（PRISMA-ScR）进行。
在2021年8月至2022年9月期间，利用PubMed和Academic Search Premier数据库来识别本范围综述的相关同行评审文献。使用了儿科脑癌、儿科癌症、农药、儿科癌症环境风险、急性淋巴细胞白血病、危险因素、基因-环境相互作用、农药代谢、农用化学品和水等术语的不同组合。对所引用出版物的参考文献进行了扫描以查找相关文章。
出版物搜索的纳入标准如下：(1) 包含搜索词的文献综述，(2) 荟萃分析，(3) 关于白血病和脑癌的流行病学研究。如果研究在文本中提及脑瘤或暗示脑瘤，则中枢神经系统肿瘤也被包括在内。这导致总共5104个潜在参考文献。还使用了特定化学类型，包括亚硝胺、阿特拉津、硝酸盐和亚硝酸盐，以确保相关性。
任何未包含农药、未涉及人类健康或未以英文发表的论文均被排除。进一步的排除标准包括未提及脑特异性癌症和白血病。1980年以前发表的论文通常将异质性肿瘤类型分组，这往往会增加错误分类偏倚。许多在1970年代监管开始之前使用的农药制剂在监管开始后被禁止或很少使用。还应注意的是，食品和药物管理局直到1996年才颁布《食品质量保护法》，该法要求美国环境保护署（U.S. EPA）制定对婴幼儿“合理确定无害”的农药残留限量，从而提高了安全系数。所有文件都包含一些报告的数据（图1）。
最终，八十八篇论文符合关于儿童癌症和环境农药暴露的研究标准。在家庭或环境中、父母职业以及涉及的潜在基因中的共同暴露主题都被发现与儿童白血病和/或CBT存在联系。暴露包括儿童的直接暴露和父母的暴露。此处，我们讨论报告了统计学显著关联的30项研究，并对未来研究提出建议。
**居住暴露**
家庭环境可能是胎儿发育、婴儿期和儿童期各种化学暴露的来源（表1）。父母在农业行业工作，可能会在鞋子和衣物上带回微量化学物质，这些化学物质可以通过吸入、皮肤接触或摄入导致儿童暴露。儿童还通过接触使用杀虫剂以预防/杀死跳蚤和蜱虫的宠物而暴露。N,N-二乙基-间-甲苯甲酰胺（DEET）是某些涂抹在皮肤上传统驱虫剂中的活性成分。在农村地区，户外玩耍可能使儿童暴露于比城市环境中更多的农业杀虫剂。研究人员还提出，母亲摄入农业化学品可能影响胎儿发育并增加脑瘤风险。这是因为农药能够穿过胎盘屏障。
在家庭中使用杀虫剂——农药的一个子集——会导致接触磺酰氟、甲基溴、拟除虫菊酯、有机磷和氨基甲酸酯类等化学物质。这种暴露可能源于商业应用、宠物跳蚤和蜱虫治疗、家庭植物使用杀虫剂以及使用驱虫剂。一项2015年的荟萃分析报告称，儿童接触家中使用的杀虫剂与白血病风险增加有关。根据通过书面和电话问卷收集的数据，在受孕前12个月内进行的住宅害虫防治与CBT风险增加1.5倍相关。如果害虫防治仅在怀孕前进行，风险也更高。在怀孕期间进行害虫防治时，高级别胶质瘤的风险最高，比基线高出4倍以上。
儿童脑瘤风险增加与产前接触跳蚤和蜱虫产品有关，尤其是在诊断时年龄在5岁以下的儿童中。这项研究包括居住在洛杉矶县的224名病例和218名对照，报告称母亲准备、使用或清理跳蚤和蜱虫产品的儿童风险高出2.2倍。风险随着被处理宠物数量的增加而增加。在处理白蚁、虱子、滋扰害虫、庭院或花园杀虫剂、除草剂、杀菌剂或蜗牛杀手的农药中未观察到风险升高。农药产品中的具体活性成分未被识别。
易感关键窗口期——生物体在发育过程中最脆弱的时期——在农药毒性中至关重要。动物研究表明，产前和产后农药暴露可能通过不同的生物学机制导致儿童脑瘤和白血病。
**饮用水**
农用化学品对饮用水供应的污染是一个日益令人担忧的问题；然而，很少有研究直接检查饮用水中的农药作为儿童癌症的风险因素。虽然硝酸盐不是农药，但它存在于大多数供水中，可被视为农药污染的替代物。硝酸盐-氮浓度低于2-3毫克/升通常被认为是自然存在的。许多供水受到来自农田施用的氮基肥料的硝酸盐污染。频繁施用氮肥的田地通常也施用农药，有利于硝酸盐淋溶的土壤条件预计也会伴随农药淋溶。表2总结了将怀孕期间通过饮用水暴露于农用化学品与儿童脑瘤或白血病风险相关联的研究。
一项2004年对185名病例和341名对照进行的多中心研究中，在水龙头处进行试纸条硝酸盐/亚硝酸盐水分析，结果发现硝酸盐和亚硝酸盐均与CBT风险增加无关。硝酸盐浓度为10-<20毫克/升硝酸盐离子（NO
3-）与风险降低约一半相关。CBT风险与1-<5毫克/升可检测亚硝酸盐之间的关联不显著。亚硝酸盐浓度≥5毫克/限虽有适度增加但不显著地与CBT风险增加相关。当分析仅限于报告怀孕期间未使用瓶装水的母亲（131名病例和241名对照）时，未观察到与硝酸盐相关的风险增加或减少；然而，亚硝酸盐≥5毫克/升与CBT风险增加5倍相关。1-<5毫克/升的亚硝酸盐浓度与星形胶质细胞瘤相关，并且当亚硝酸盐浓度≥5毫克/升时风险增加。未发现饮用水中硝酸盐/亚硝酸盐浓度与CBT总体风险之间存在显著关联。然而，高亚硝酸盐（>5毫克/升）与特定病例的风险增加有关，其可靠性受限于母亲回忆和试纸条方法。根据《安全饮用水法》（SDWA），硝酸盐和亚硝酸盐离子的最大污染物水平（MCLs）分别为45毫克/升（NO
3-）和3.28毫克/升（NO
2-），或者以氮计的硝酸盐和亚硝酸盐分别为10毫克/升和1毫克/升。亚硝酸盐在水中不稳定，试纸条检测方法不被认为适用于监测美国环境保护署《安全饮用水法》下的浓度。在2021年通过MOBI-Kids病例对照研究进行的一项调查中，使用历史自来水浓度，发现终身累积暴露于41.7-97毫克/升/天硝酸盐（以NO
3-计量）与神经上皮性脑瘤风险增加两倍相关。
马里兰州的一项生态学研究探讨了四种儿童癌症（白血病、脑和脊髓、非霍奇金淋巴瘤和骨癌）的空间模式与马里兰州地下水中检测到的四种最常见农药之间的潜在关联。当儿童可能暴露于硝酸盐、阿特拉津和甲草胺混合物时，罹患这四种癌症之一的风险是潜在未暴露儿童的7.56倍；当混合物中除了硝酸盐、甲草胺和异丙甲草胺外还含有西玛津时，风险增加了5.31倍（p < 0.0001）。当地下水中存在所有四种化合物时，白血病风险增加。研究结果强调了评估饮用水中农用化学品（单独和混合物）作为儿童癌症发展潜在风险因素的重要性。阿特拉津是一种三嗪类除草剂，被归类为仲胺，已知在酸性环境（如人胃）中可与亚硝酸盐（由硝酸盐还原）反应形成N-亚硝基阿特拉津。许多农药及其转化产物在其化学结构中含有仲胺/酰胺部分，使其在亚硝酸盐存在下具有形成N-亚硝基化合物的潜力。2003年在加州进行的一项病例对照研究中，母亲暴露于可亚硝化的药物与CBT风险增加相关。
**居住地与农田的邻近性**
关于农药使用及其与儿童脑癌和白血病关联的大多数文献集中在通过农业土地利用和居住地与农田邻近性建模的暴露（表3）。与总耕地面积<20%的县相比，中度（20-<60%）至高（≥60%）总耕地面积的县中某些儿童癌症风险统计学显著增加。在这项包含25个美国癌症登记处和超过1000个县的生态学研究中，当比较高风险组和中度风险组与参考组（<20%总耕地面积）时，未观察到总癌症与耕地百分比之间的关联。然而，白血病风险在耕地面积>60%的县中升高。具体而言，淋巴细胞白血病和急性髓系白血病（AML）与最高耕地面积的县相关。中枢神经系统肿瘤风险也与高耕地面积的县相关，特别是星形细胞瘤，其几率高出1.5倍，原始神经外胚层瘤（PNET）几率高出1.9倍。该研究评估了耕地面积为美国六种主要作物（大麦、小麦、玉米、燕麦、棉花和大豆）种植面积除以县内总面积，然后对每种作物类别进行计算。由于一些作物需要多次施用或更浓的制剂，作者查询了具有不同作物构成的县中这些癌症频率的差异。作者观察到这些癌症与居住在主要种植大麦、棉花或小麦作物的县之间没有关联。大豆产区的AML风险主要增加，燕麦作物县的中枢神经系统肿瘤风险增加。研究结果表明，在农作物种植密度高的区域，儿童癌症风险增加，这可能意味着农药施用量增加和农药从邻近农田飘移。作物密度和与农田的邻近性经常被用作农业农药暴露的替代指标，基于检查房屋灰尘中农业农药水平的证据。
西班牙一项针对两个地区3350名病例和20365名对照（年龄0-14岁）的研究报告称，居住在农田附近（1公里内）的儿童癌症风险增加。计算了1公里缓冲区内总作物表面（灌溉土地、稻田、果园、水果树、浆果种植园、橄榄园和异质农业区域）的百分比，并细分为总作物指数和六个类别中的每个四分位数（Q）。总体而言，从总作物表面的Q1到Q3，患白血病的风险从1.76倍增加到2.83倍。最高四分位数（Q4）的白血病风险相似，为2.53倍。灌溉作物表面与白血病风险增加相关。中枢神经系统肿瘤风险与Q2-4相关。异质作物表面与Q2-4的白血病和中枢神经系统肿瘤风险增加相关。中枢神经系统肿瘤风险与水果作物相关。葡萄园作物表面与Q3中白血病风险增加三倍相关。
美国中西部的一项生态学研究使用县级农业和癌症登记数据，将干豆种植与白血病风险联系起来。计算了伊利诺伊州、印第安纳州、俄亥俄州、密歇根州、密苏里州和爱荷华州各县的大麦、干豆、玉米、干草、燕麦、高粱、大豆、甜菜和小麦的作物密度，并与癌症发病率数据相结合，使用率比（RR）评估作物密度与癌症发病率之间的关系。甜菜作物密度也与白血病风险轻微增加相关。未观察到白血率与大豆、大麦、干草、燕麦、高粱或小麦作物密度之间存在显著关联。燕麦作物密度与AML之间也观察到正相关。中枢神经系统肿瘤未发现统计学关联，可能是由于某些县癌症发病率较低。
一项纳入213名ALL病例和268名匹配对照的加州北部儿童白血病研究报告称，居住在农药施用区域半英里范围内的儿童ALL风险增加。当儿童暴露于熏蒸剂时，ALL风险增加（OR 1.5；CI 1.0-3.1）。被归类为可能致癌物的农药、疑似基因毒物和胆碱酯酶抑制剂也与ALL风险相关，特别是当儿童在生命第一年暴露时。当按物理化学类别评估农药时，发现暴露于脲类农药风险增加。终身暴露于三嗪类农药与ALL风险增加四倍相关（OR 4.1；CI 1.5-11.1）。
Lombardi等人利用加州癌症登记处的数据来识别CNS肿瘤病例。使用加州的农药使用报告系统，根据母亲在儿童出生时的居住地，确定4000米范围内的农药施用情况，以评估产前农药暴露。当母亲暴露于除草剂溴苯腈和杀菌剂甲基硫菌灵、三唑酮和亚胺菌酯时，星形细胞瘤风险增加。当母亲暴露于百菌清或丙环唑（均为杀菌剂）时，髓母细胞瘤风险升高。杀虫剂乐果和除草剂利谷隆也显示风险增加。甲基硫菌灵也与室管膜瘤风险升高相关。
Shim等人发现脑瘤（尤其是星形细胞瘤）与住宅除草剂（用于草坪或花园）和杀虫剂使用之间存在联系。当父亲使用除草剂时，除草剂使用显示出两倍的风险增加。当结合职业和住宅暴露时，无论哪位父母使用这些化学物质，星形细胞瘤风险仍然升高。使用后清洗或更换衣服的父亲降低了其子女患脑瘤的风险，而使用后未采取预防措施的父亲则风险较高。结果虽然不精确，但与农药的住宅使用一致。未发现PNET风险与父母农药暴露之间存在关联；然而，当父亲在住宅环境中使用杀虫剂或通过工作暴露时，所有类型脑癌的风险增加近三倍。
丹麦的一项研究发现，当母亲居住在住宅500米范围内总作物面积>24公顷的区域时，儿童白血病风险增加两倍。在调整了住宅1000米范围内的畜牧场后，风险增加到近三倍。当对居住在畜牧场附近的母亲进行建模时，未观察到任何畜牧动物或单独的牛或猪与白血病风险之间存在关联。然而，当母亲居住在牛场500米范围内时，中枢神经系统肿瘤风险升高，尽管未观察到住宅500米范围内的动物或作物与儿童中枢神经系统肿瘤之间存在统计学显著关联。
在哥斯达黎加，当母亲报告在怀孕前一年、怀孕期间或哺乳期间在家接触杀虫剂时，男孩的ALL风险增加。当母亲报告怀孕或哺乳期间在住所附近喷洒农药时，男孩的ALL风险增加。这项针对251名病例和577名对照的研究还得出结论，教育程度低于12年级的母亲比完成高中的母亲更可能暴露于农药。这可能是因为受教育程度较高的人往往社会经济地位较高。
**父母职业暴露**
儿科癌症风险与父母职业性农药暴露有关（表4）。Efird及其同事检查了儿童本人及其母亲的农场或农业相关暴露。这项针对1218名病例和2223名对照的研究发现，母亲是农民或农场工人的儿童罹患儿科脑瘤的风险增加。具体而言，在农场生活并接触马、猫和猪的儿童CBT风险是接触任何其他动物/组合的三倍。在农场生活并接触猪、马、狗或猫的儿童CBT风险显著增加。母亲暴露于这些动物的儿童也观察到类似结果。儿童在农场接触狗和猫也与PNET风险增加相关。PNET风险在母亲农场接触猪时增加4倍。母亲是普通农场工人的儿童风险也升高。与无暴露相比，母亲暴露于氮基肥料和农药与PNET风险增加相关。接触农场动物可能是通过杀虫剂应用于动物或其饲养建筑物，或用于农场动物或农田的农药混合物作为农药暴露的替代指标。预计在农场与动物一起工作的生产者也会接触到作物生产中使用的农药。
在一项涉及312对病例对照的研究中，父母农业职业或接触杀菌剂或除草剂与儿童脑瘤风险增加无关。该研究中观察到，母亲接触杀虫剂的儿童星形细胞瘤风险增加1.5倍。一项2014年对15项评估产前农药暴露的研究进行的荟萃分析报告称，与母亲暴露于被归类为非农业的农药相比，母亲在怀孕期间有农场相关暴露的儿童CBT风险升高。当父亲在怀孕期间接触农药时，风险也增加了两倍以上。这些发现与2013年进行的先前荟萃分析一致。在该研究中，当任一父母在工作场所（主要是农业环境）预期接触农药时，其子女罹患脑瘤的风险增加。该结果对纳入荟萃分析的病例对照研究和队列研究是一致的。
挪威一项研究报告称，接触农药和家禽养殖的0-14岁儿童脑瘤风险增加两倍，神经上皮肿瘤风险增加三倍。父母在农场工作的儿童风险也增加。对于受孕期间父亲从事养猪业的儿童，脑瘤风险增加三倍。2001年在瑞典进行的一项队列研究发现，父亲接触农药与后代中枢神经系统肿瘤增加之间存在联系。该研究追踪了儿童从出生到14岁，并将儿童的癌症诊断与通过人口普查数据获得的父亲职业联系起来。职业性农药暴露使风险增加了2.5倍，但该研究中未发现儿童白血病与父亲暴露之间存在关联。
Gunier等人发现，父亲报告在围产期工作场所接触农药与五岁以下儿童罹患ALL的风险有关。未观察到母亲产前或产后职业性农药暴露与ALL风险之间的关联。父亲从事农场或牧场工作的儿童ALL风险也略有增加。随后，儿童白血病风险增加也与父亲在农业相关领域的职业有关。
父亲是经认证的农药施用者且报告在农业工作中未佩戴耐化学手套的儿童，其风险几乎是报告佩戴手套的父亲的儿童的两倍。这项对参与农业健康研究的农药施用者的评估未发现与特定类型儿童癌症或农药混合与施用相关的风险增加。只有父亲使用艾氏剂显示出与儿童癌症的统计学显著关联。
一项对38项报告OR值的病例对照研究、2项报告RR值的队列研究以及3项报告RR值的队列研究的荟萃分析显示，对于报告RR的三个队列研究，未发现儿童癌症风险与父母农药暴露有关。对于其他40项研究，母亲产前接触农药的儿童白血病（急性、淋巴细胞或髓系）发病率显著增加，父亲暴露的风险较小程度增加。脑癌风险与父亲在出生前或出生后的暴露有关。有趣的是，如果父母双方在产前都有暴露，白血病风险进一步增加。当母亲产后暴露于家庭或花园中的农药时，白血病风险更高。农药类型影响癌症风险。白血病风险对除草剂和杀虫剂更高，但对杀菌剂则不然。所有三类农药都与脑癌有关。作者未发现儿科白血病、淋巴瘤或脑癌风险增加与居住在农业区域有关。然而，父亲从事涉及农业农药的职业增加了产前脑癌风险。其机制可能涉及父亲基因突变导致后代可遗传的特征或表观遗传变化改变了基因功能。或者，儿童可能在发育过程中通过胎盘暴露。总的来说，职业性和家庭农药暴露都与儿童白血病和脑癌风险显著增加相关，特定癌症类型的风险似乎与父母在产前期间的暴露有关。
**遗传易感性**
代谢酶，如细胞色素P450 2E1（一种I相酶）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（一种II相酶），在外源性物质代谢中起着关键作用。然而，我们的文献综述确定了少数研究检查它们与儿童白血病或脑瘤风险的关联。有毒中间体和最终产物，包括那些反应形成更有害化合物的产物，对具有阻碍表达有效代谢和排泄这些物质所需酶的特定基因型的个体构成更高的风险。鉴于儿科癌症固有的短潜伏期，致癌作用可能与高强度的环境暴露和/或高度易感的基因型独特相关。
一些研究者假设，专门针对神经系统的杀虫剂与CBT的发展有关（表5）。在一项评估家庭周围和家庭内部使用的杀虫剂风险的病例对照研究中，参与的病例在母亲为CYP1A1m1和CYP1A1m2突变携带者且母亲在怀孕期间接触农药时，ALL风险增加。如果具有这种遗传多态性的母亲所生子女接触室内杀虫剂，风险也增加。对于CYP1A1m4、CYP2D6*3、CYP2D6*4、GSTM1或GSTT1基因多态性的暴露相互作用，未观察到影响。CYP1A1通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）酶途径激活一些致癌物，这在II相代谢过程中可以被灭活。GST酶的一个子集（mu类；GSTM）通过将有害物质与谷胱甘肽结合来解毒。编码这种酶类的基因具有多态性，会影响个体对化学毒性的易感性。无效突变与癌症风险增加有关。
芳基胺N-乙酰转移酶2（NAT2）、细胞色素P450（CYP450）家族2亚家族E成员1（CYP2E1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）是外源性物质代谢酶，帮助身体解毒和消除环境污染物，如农药和N-亚硝基化合物。评估了这些酶的遗传多态性对墨西哥儿童ALL风险相关的基因-基因和基因-环境相互作用。NAT2基因等位基因分布观察到统计学显著差异，三个NAT2单核苷酸多态性（SNP）在隐性和杂合子模型下与ALL相关。CYP2E1和NQO1 SNP与ALL无关。一个三SNP相互作用使罹患ALL的风险增加6.5倍（CI 4.05-10.7）。一种NAT2基因型与接触杀虫剂时ALL高风险相关。经典遗传性状是遗传的，来自父母的等位基因结合形成基因型。这些组合可能对癌症结果具有保护或有害作用。在由疑似环境暴露引起的癌症中，重点是参与外源性物质代谢（身体缓解这些暴露的过程）的基因，以及表观遗传事件。虽然家族史与儿科癌症不强相关，但以正确的方式组合等位基因、传递受损DNA以及暴露的时间和类型可能导致癌症的发展。
对可能参与ALL的基因的分析确定了“风险单倍型”，包括三个CYP450基因，这些基因在与家用化学品（如杀虫剂）相互作用时更可能促进癌症发展。CYP450基因与肝脏对药物和其他化合物的代谢有关。这些基因在代谢和外源性物质处理中的重要性表明，它们可能在处理各种污染物方面起决定性作用，因此可能在缓解癌症风险方面发挥作用。通过转录和翻译产生的CYP2D6蛋白与野生型基因型相比表现出降低或无活性，使其成为代谢不良者，导致化合物积累。CYP1A1基因的一部分被发现具有非编码区，该区增加了催化活性以及脐带血和胎盘中的DNA加合物量，如果加合物未被清除，则会增加癌症风险。
在113名巴西儿科白血病患者中，当CYP1A1和CYP2E1突变等位基因同时存在时，增加了ALL风险。另一项巴西研究发现CYP2D6与ALL风险增加相关，而基因型EPHX1、NQO1和MPO似乎对白血病具有保护作用。这证明了遗传变异提供保护或伤害，同时提高了激活和解毒之间平衡以防止癌症的可能性。它们的综合效应表明外源性物质代谢基因影响儿童白血病的发展。
Sinnet的研究确定了与环境相互作用从而增加癌症风险的代谢基因。在氧化激活中，研究了CYP1A1和CYP2D6的基因，而结合和解毒酶GSTM1、GSTT1、NAT1和NAT2与环境相互作用有关。其他人报告说，一些基因在与环境相互作用时会使儿童面临风险，但没有确凿证据将基因-环境相互作用联系起来。CYP2E1、GSTM1、NQO1、NAT2、MDR1和XRCC1包含遗传多态性，可能与环境因素相关的白血病有关。
对氧化磷水解酶1（PON1）多态性与脑瘤易感性有关。PON1水平较高的儿童比水平较低的儿童能更有效地分解来自环境的毒素。该研究在接触杀虫剂的家庭中生活的儿童中发现了更强的关联性，体现了基因-环境关系。
当染色体片段重新定位到不同的染色体时，基因因易位而失调，这可能会破坏正常的基因表达。这可以通过将其他基因的高活性启动子或增强子置于控制之下而激活癌基因，或者通过破坏其编码序列而使肿瘤抑制基因失活。研究已确定诱变剂能够通过染色体易位改变发育中胚胎的DNA。鉴于对儿科癌症潜伏期知之甚少，Greaves推测染色体易位发生在胎儿造血过程中的子宫内，并得出结论认为大多数儿童ALL和AML病例源于产前。尚不清楚这种易位是否足以导致癌症，或者是否存在中介因素（如暴露）与易位结合驱动致癌作用。t(14;18)易位在滤泡性淋巴瘤患者中常见，但其表现尚不清楚，因为一些健康个体也携带这种易位。暴露导致易位是合理的，使受试者因BCL-2基因表达差异导致的凋亡失调而易受肿瘤形成的影响。施用农药的农民患t(14;18)阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险增加，报告使用杀虫剂和除草剂的农民也是如此。NHL风险随使用量增加而增加；暴露与t(14;18)阴性NHL之间未观察到关联。
表观遗传学研究基因修饰，这种修饰可以改变细胞机器在转录和翻译遗传密码以产生蛋白质时读取基因的方式。有证据表明，具有内分泌干扰作用的农药甲氧滴滴涕和乙烯菌核利对生殖系具有表观遗传效应，表明此类化合物可能对生殖毒理学产生影响。Manikkam的一项研究将此与妊娠期母亲暴露及其对后代几代人的影响联系起来。将其与显示父亲职业与癌症风险增加相关的研究联系起来，提供了一个可能的表观遗传联系。如果农药对父母产生表观遗传影响，修饰的基因会传递给后代。研究人员当时并未寻找致癌作用，但农药引起甲基化的能力令人担忧。一项研究发现，表观遗传生物标志物显示产前烟草烟雾暴露与儿童B细胞ALL中体细胞基因缺失数量增加显著相关。具体而言，AHRR基因的DNA甲基化降低和多表观遗传吸烟评分升高与基因缺失增加相关，表明子宫内烟草暴露在白血病发展中具有潜在的诱变作用。
虽然农村迁移在社区基因构成中起作用，但留在农村地区的人们在那里组建家庭，许多人世代相传。在几代人中，接触农药可能导致DNA改变。这种遗传损伤，包括一生中获得的遗传修饰，会被传递下去。随着家庭经历后续世代，几代人累积的损伤变得明显。这种累积为由于接触特定农药或其组合而在儿童代谢中激活癌基因或启动致癌作用奠定了基础。
**讨论**
**主要发现**
本范围综述表明，环境农药暴露与儿童白血病和脑瘤风险增加之间存在显著关联。居住暴露，最明确的是来自家庭杀虫剂使用的暴露，与白血病和脑瘤风险增加均相关。对这些暴露的脆弱性在孕前和儿童早期等关键窗口期暴露时似乎最为明显。评估与儿童白血病和/或儿科脑癌风险相关的农药暴露的大多数研究评估了与农业区域的邻近性（表3）和父母工作场所的农药暴露（表4）。研究者假设与农田的邻近性是农药飘移至儿童住所或污染其供水的替代指标。特定作物，如大豆和燕麦，与较高的癌症发病率相关，表明其种植中使用的农药类型或数量可能发挥作用。父母的职业暴露，尤其是在农业环境中，也促成了这些风险，父亲的暴露通常显示出更强的关联（表4）。
本文审查的文献提供了遗传因素导致儿童白血病风险增加的证据。如果母亲携带影响代谢的特定多态性，母亲在怀孕期间接触农药会使孩子罹患ALL的风险更高。几项检查儿童本身基因型的研究（与白血病和脑瘤风险较高相关）发现了这些位点突变影响污染物化合物解毒的证据。
**局限性、缺口和未来研究建议**
一些早期调查受到家庭访谈的阻碍，这些访谈仅捕捉了农药类型（杀虫剂、除草剂等），而没有严格识别现场使用的活性成分或商业产品。农药化学品在家庭层面的错误分类导致风险关联较弱或不够准确。同样，当癌症病例分类不精确时，风险关联也可能被削弱或扭曲。许多研究将脑瘤与其他神经系统肿瘤归为一类。作为环境流行病学的一个相关局限性，检测
