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摘要
目的与背景：近年来多项急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）将生物标志物纳入入组标准，但其样本量计算常基于未采用此类标准的既往研究。本研究旨在评估生物
摘要
目的与背景：近年来多项急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）将生物标志物纳入入组标准，但其样本量计算常基于未采用此类标准的既往研究。本研究旨在评估生物标志物富集策略对预期与实际主要结局事件发生率差异的影响，并探讨其对统计效能的作用。
研究设计：研究人员遵循PRISMA指南，对6个数据库中提取的RCT开展系统综述与方法学荟萃分析。
研究人群：纳入研究涵盖存在AKI风险或确诊AKI的患者。
纳入标准：纳入2010–2023年间发表、以生物标志物作为入组标准之一、且主要结局为肾脏相关或死亡终点的临床试验。
数据提取：由两名研究者独立提取数据。
分析方法：计算全体患者及对照组、干预组预期与实际事件率的绝对风险差（Absolute Risk Difference）。
结果：共纳入14项RCT（3817例患者）。涉及的生物标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL）、TIMP-2×IGFBP7（商品名NephroCheck）、蛋白尿、血清白蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-pro-BNP）、同型半胱氨酸及尿酸。预期与实际事件率的合并绝对风险差为0.12（95%CI：0.06–0.17）；对照组为0.10（95%CI：0.01–0.19），干预组为0.12（95%CI：0.06–0.18）。针对肾损伤生物标志物的亚组分析显示风险差为0.13（95%CI：0.06–0.20）。预设平均统计效能为0.84（±0.07），实际达到的平均统计效能为0.43（±0.28），即使按预设样本量推算，效能亦无改善。
局限性：多数RCT主要结局的统计效能不足，且存在高度异质性。
结论：预期与实际发病率存在差异，部分可归因于生物标志物富集方法。研究结果强调，在将生物标志物纳入RCT入组标准前，需在特定人群中进行严格验证。
研究背景
急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，传统诊断依赖血清肌酐及尿量，难以实现早期识别与风险分层。近年来，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、TIMP-2×IGFBP7（NephroCheck）等生物标志物被认为可反映肾脏结构性损伤，2012年KDIGO指南及第23届急性疾病质量倡议（ADQI）共识均推荐将其用于AKI的早期检测、鉴别诊断及预后评估。在此背景下，部分随机对照试验（RCT）尝试将生物标志物纳入入组标准，以期筛选特定表型患者、提高干预应答率并降低样本量需求。然而，此类试验的样本量计算通常基于未采用富集策略的既往研究，生物标志物筛选对实际结局事件发生率的真实影响尚不明确，可能导致统计效能不足或结果外推受限。为此，研究人员开展此项方法学荟萃分析，系统评估生物标志物富集策略对AKI临床试验设计及结果的影响。
研究方法概述
研究人员遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台注册研究方案（编号CRD42022337990），检索2010–2023年间MEDLINE、EMBASE等6个数据库，纳入以生物标志物为入组标准、主要结局为肾脏或死亡相关终点的成人AKI RCT，排除儿科研究及无全文的会议摘要。由两名研究者独立完成文献筛选与数据提取，提取内容包括试验设计、生物标志物类型、预设样本量与事件率、实际结局发生情况等。采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）计算预期与实际事件率的绝对风险差，并按治疗分组及生物标志物类型进行亚组分析；同时比较预设统计效能与实际达成效能，评估生物标志物筛选导致的受试者排除比例。统计分析使用RevMan 5.4软件完成。
研究结果
检索结果与基线特征：初筛共识别14473篇文献，经去重及两轮筛选后最终纳入14项RCT（3817例患者），发表于2016至2021年。涉及的生物标志物分布为：NGAL（4项）、NephroCheck（3项）、蛋白尿（3项）、血清白蛋白（1项）、NT-pro-BNP（1项）、同型半胱氨酸（1项）、尿酸（1项）；主要结局包括AKI发生、对比剂肾病、肝肾综合征逆转、肾小球滤过率下降及全因死亡率。
偏倚风险：基于RoB2工具的评估显示，部分研究在随机化过程及干预偏离方面存在偏倚风险，但结局测量与选择性报告偏倚风险较低。
主要分析：合并结果显示，预期与实际事件率的绝对风险差为0.12（95%CI：0.06–0.17，p<0.0001）。其中对照组绝对风险差为0.10（95%CI：0.01–0.19，p=0.02），干预组为0.12（95%CI：0.06–0.18，p<0.0001），各研究间存在高度异质性（I2=87%）。
肾损伤生物标志物亚组：针对NGAL、NephroCheck及蛋白尿的亚组分析（共777例患者）显示，绝对风险差为0.13（95%CI：0.06–0.20，p=0.0001）。
预设与实际统计效能：仅2项（14.3%）试验达成预设统计效能，平均预设效能为0.84（±0.07），实际平均效能仅为0.43（±0.28）。即使假设所有试验均达到预设样本量，其基于实际事件率推算的效能仍无法达标。
受试者排除情况：8项试验报告了生物标志物筛选导致的排除数据，在6277名初筛候选人中，4227人（67.3%）被排除；其中使用肾损伤生物标志物的6项试验排除率为50%（1329/2657）。
讨论与结论
研究人员指出，预期与实际事件率的差异未呈现一致方向，既可能高于预期也可能低于预期，这种异质性不仅源于生物标志物富集本身，还与各试验的人群风险特征、干预措施及结局定义差异有关。理想的生物标志物应通过明确机制关联AKI病理生理（如NGAL反映肾小管损伤），或与治疗应答相关（如NT-pro-BNP指导心衰管理），但部分纳入研究的生物标志物（如同型半胱氨酸、尿酸）仅基于观察性研究的弱关联，未必能有效筛选目标人群。此外，生物标志物阈值设定缺乏统一标准，进一步影响富集效果。值得注意的是，生物标志物富集虽可提升特定人群的效应量（如Meersch等使用NephroCheck筛选出心脏术后高AKI风险患者，成功验证了KDIGO集束化治疗的获益），但也导致高达67.3%的筛选失败率，限制了试验结果的普适性及临床转化可行性。针对效能不足的问题，研究人员建议可采用适应性试验设计，通过中期分析动态调整入组标准，平衡统计效力与招募可行性。
结论：在AKI临床试验中采用生物标志物富集策略会导致预期与实际结局事件率出现显著差异，且多数试验未能达到预设统计效能。研究结果强调，在将生物标志物纳入RCT入组标准前，必须在目标人群中对其预测价值进行严格验证，以确保试验设计的科学性与结果可靠性。
