孕产妇脓毒症及其他感染（MSMI）仍然是导致全球孕产妇发病率和死亡率的主要原因。然而，将流行病学趋势与因果推断证据相结合的研究仍然有限。研究人员使用2021年全球疾病负担（GBD）研究的数据，评估了1990年至2021年MSMI负担的时序趋势，并使用自回归积分移动平均（ARIMA）模型和贝叶斯年龄-时期-队列（BAPC）模型预测了未来的模式。同时，研究人员进行了一项两样本多变量孟德尔随机化（MVMR）分析，以评估炎症生物标志物及及相关因素对MSMI风险的因果效应。结果显示，尽管全球年龄标准化率有所下降，但在低社会人口学指数（SDI）地区，绝对病例数却有所增加，这主要由人口增长驱动。预测结果在ARIMA和BAPC模型之间存在差异，这反映了它们对时间动态的不同假设。MVMR分析确定了炎症生物标志物，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-13（IL-13）、白细胞介素-10（IL-10）、RANTES和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP），是与MSMI相关的关键因果因素。本研究提供了首个将全球疾病负担分析与多变量MR相结合的综合框架。通过将人群层面的趋势与因果推断联系起来，研究结果为支持针对性的预防策略和推进MSMI的精准公共卫生干预提供了双重证据。
孕产妇脓毒症及其他感染（MSMI）是指在分娩或产后期间发生的脓毒症，以及其他与妊娠密切相关的感染性疾病。这包括泌尿生殖道感染（不包括性传播感染）、产科手术部位感染以及与分娩和哺乳相关的乳房感染。这些感染对母婴健康构成严重威胁。一方面，产科感染可导致慢性盆腔炎、异位妊娠、不孕症甚至孕产妇死亡。其中，产褥期脓毒症是导致孕产妇死亡的主要原因之一。全球估计表明，约10.7%的孕产妇死亡可归因于产褥期脓毒症。另一方面，这些感染也会导致短期新生儿并发症，如脑室内出血（IVH）、呼吸窘迫综合征（RDS）和坏死性小肠结肠炎（NEC），并可能导致长期后遗症，包括脑瘫和智力残疾。此外，它们还增加了早产和胎儿生长受限的风险。流行病学证据表明，每年近一百万新生儿死亡可归因于孕产妇感染或脓毒症。尽管现有研究已经阐明了孕产妇脓毒症及相关传染病的某些流行病学特征，但大多数研究结果仅限于特定地理区域，并且经常缺乏年龄标准化方法，从而限制了不同国家和环境之间的可比性。此外，由于年龄、时期和队列效应的复杂相互作用，每个因素对发病率和死亡率风险的独立贡献仍知之甚少。因此，准确预测MSMI的发病率和死亡率趋势尤为重要，因为它将为优化医疗资源配置、制定针对性预防策略和实施有效临床干预提供必要证据。2021年全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD 2021）对204个国家和地区的369种疾病和伤害以及87种风险因素进行了标准化和系统评估，从而为全球公共卫生研究提供了关键数据支持。GBD 2021数据在众多研究中发挥着核心作用，通过促进疾病负担表征、时序趋势分析、未来预测和健康不平等监测，从而构成了公共卫生政策和干预策略的关键证据基础。使用GBD 2021数据，本研究计算了育龄妇女中MSMI的年龄标准化发病率和死亡率。分析了1990年至2021年的趋势，评估了年龄、时期和出生队列的独立影响，并预测了未来25年的疾病负担。这些发现旨在为在全球、区域和国家层面制定针对MSMI的针对性预防和控制策略提供全面参考。疾病负担的差异为决策者在特定人群中实施针对性干预和预防措施提供了基于证据的基础。然而，受MSMI影响的患者及其家属通常希望了解这些疾病的根本原因，以采取有效的预防策略。因此，深入研究导致MSMI的危险因素至关重要，以制定旨在降低相关风险的有效干预措施。与容易受到残余混杂和各种偏倚影响的传统观察性研究不同，孟德尔随机化（MR）是一种流行病学方法，它利用在受孕时随机分配的遗传变异作为工具变量，推断暴露与结局之间的因果关系。这种方法大大减少了传统观察性研究中由社会人口学或行为因素引起的反向因果关系和混杂偏倚。在本研究中，研究人员应用两样本MR设计来检验各种潜在风险因素与MSMI之间的双向因果关系。此外，还采用多变量MR来评估多个显著相关暴露对MSMI结局的独立效应。研究结果揭示了几个可改变因素与MSMI之间的因果联系，这可能为未来的预防策略和临床指导提供信息。方法概述和全球数据来源：研究设计概要如图1所示。MSMI相关数据来源于全球健康数据交换（GHDx）数据查询工具。MSMI的病例定义与国际疾病分类第九版和第十版（ICD-9和ICD-10）中设定的诊断标准一致。如前所述，MSMI包含两个不同的实体。孕产妇脓毒症的特征是核心体温异常（＜36°C或>38°C）并伴有休克迹象，如收缩期低血压（<90 mmHg）和心动过速（>120次/分钟）。其他孕产妇感染指的是任何非艾滋病定义性和非性传播的感染性疾病，这些疾病在流行病学上与妊娠无关。后者类别包括妊娠期泌尿道感染、乳腺炎、念珠菌病和细菌性阴道病等疾病。研究人员获取了1990年至2021年间204个国家和地区中可归因于MSMI的健康损失综合全球数据。关键指标包括发病率、患病率、死亡率、伤残生存年（YLDs）、生命损失年（YLLs）和伤残调整生命年（DALYs），以及相应的年龄标准化率（ASIR, ASPR, ASMR, AS-YLD, AS-YLL, and ASDR）。DALYs由YLDs和YLLs之和得出。YLDs通过将每种疾病后遗症的患病率乘以其伤残权重计算得出，而YLLs则根据特定原因死亡人数乘以死亡时的标准预期寿命估算。为了解决来自社会经济发展水平和育龄人口结构的潜在混杂，研究人员按社会人口学指数（SDI）和孕产妇年龄组对MSMI相关健康损失进行了分层分析。SDI是一个综合社会人口学发展的指标，整合了收入、教育程度和生育率。基于2021年SDI五分位数，所有国家和地区被分为五个发展层次：低、低中、中、中高和高，其中较高的SDI反映较先进的社会经济条件。此外，还在GBD 2021定义的详细年龄类别中评估了MSMI负担的时序趋势。支持这些分析的完整数据集可在补充材料S1-S6表中获取。研究设计：采用两样本MR分析来评估多种暴露对MSMI的潜在因果效应。该分析基于三个核心MR假设：（i）遗传工具与相关暴露表现出强关联；（ii）这些工具独立于潜在的混杂因素；（iii）它们仅通过暴露途径影响MSMI风险。由于所有遗传和结局数据均来源于先前已发表并获得伦理批准的研究，因此本研究无需额外的知情同意。数据来源：MSMI的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据来自FinnGen联盟。分析的变量因素涵盖五大类：基本特征（出生体重、体重指数（BMI））、病史（既往吸烟状况、死胎史、自然流产或终止妊娠史、妊娠终止次数、用于胆固醇、血压、糖尿病或外源性激素（例如降胆固醇药物）的药物使用）、常规血液和血清代谢生物标志物（高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、甘油三酯（TG）、总胆固醇水平或总胆固醇（TC）、C反应蛋白水平或C反应蛋白（CRP）、维生素D水平（VitD）、N末端脑钠肽原水平（NT-proBNP））、血清炎症细胞因子（RANTES水平（RANTES）、白细胞介素-13水平（IL-13）、白细胞介素-10水平（IL-10）、白细胞介素-1受体拮抗剂水平（IL-1Ra）、白细胞介素-2受体拮抗剂水平（IL-2Ra）、干扰素-γ水平（IFN-γ））和血清特异性生物标志物（妊娠特异性β-1-糖蛋白11（PSG11）、妊娠特异性β-1-糖蛋白9（PSG9））。这些因素的工具变量来源于多个大型遗传联盟和数据库，包括英国生物银行（UKB）、早期生长遗传学（EGG）联盟、人类特征遗传研究（GIANT）联盟、全球脂质遗传学联盟（GLGC）、NHGRI-EBI全基因组关联研究目录（GWAS Catalog）、系统性联合分析Olink蛋白质（SCALLOP）以及家庭内GWAS联盟（WFGWC）。详细的来源描述见表1。工具变量选择：基于GWAS汇总统计数据，选择与每个相关暴露显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。通过在严格连锁不平衡（LD）标准下（P < 5 × 10 ⁻ ⁸, r² < 0.001, 聚类窗口 = 10,000 kb）进行聚类程序来识别独立的SNP。对于结局数据集中不可用的SNP，使用高LD阈值（r² > 0.8）从1000基因组欧洲参考面板中识别代理变异，排除没有合适代理的SNP。此外，移除了具有中间等位基因频率的回文SNP，以防止链歧义。为了增强分析的稳健性，进一步排除了次要等位基因频率（MAF）<0.01的SNP，从而最大限度地减少通常在GWAS中产生不可靠估计的低频变异带来的潜在偏差。量化了每个SNP对每个风险因素的方差解释比例（R2），并使用F统计量评估工具变量的强度。F统计量计算为F = R² × (N − 2) / (1 − R²)，其中R²代表遗传工具解释的方差比例，N是样本量。统计分析：采用Spearman秩相关分析来研究社会人口学指数（SDI）与MSMI负担之间的关联。SDI是区域发展水平的综合指标，范围从0（最低）到1（最高），基于人均滞后分布收入、平均受教育程度和总和生育率。鉴于负担指标在各国之间呈非正态分布，选择Spearman秩相关，因为它是一种非参数方法，不要求线性或正态性，并且对异常值具有稳健性。所有相关分析均在国家层面进行，包括GBD研究中1990年和2021年的所有204个国家和地区。对每对变量（SDI与每个负担指标），计算Spearman相关系数（r）和相应的双尾p值。p值 < 0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用R软件（版本4.5.3）的“cor.test”函数进行。采用Das Gupta分解法对不同SDI五分位数的MSMI负担差异进行分解分析，以量化人口因素和流行病学变化对负担差异的贡献。该方法将每个SDI五分位数与全球平均水平之间的结果指标差异分解为三个组成部分：（1）人口结构（老龄化），反映人群年龄构成的差异；（2）人口规模（增长），反映SDI五分位数之间总人口的差异；（3）流行病学变化，反映结果指标年龄特定率的差异。计算了每个SDI五分位数的绝对贡献（可归因于每个因素的病例数）和相对贡献（由每个因素解释的总差异百分比）。所有分解分析均使用R软件（版本4.5.3）中“decompose”包的“Dasgupta”函数进行。年估计百分比变化（EAPC）是量化流行病学指标（如发病率、死亡率或DALYs）在特定时期内时序趋势的关键指标。它反映平均年变化率，以百分比表示。在本研究中，EAPC应用于分析1990年至2021年基于GBD 2021数据库的MSMI年龄标准化率（ASR）趋势。EAPC使用应用于连续年份收集的ASR值自然对数的线性回归模型得出。ASR的使用减轻了时间推移中人口年龄结构变化带来的混杂。回归模型设定为：ln (ASR) = α + β × year + ε，其中ln (ASR)是ASR的自然对数变换，year代表时间变量，α是截距，β是时间的回归系数，ε表示随机误差项。EAPC使用估计的斜率β计算，公式为：EAPC = (e^β - 1) × 100。95%置信区间（CI）从β的标准误（SE）获得：上限 = {exp (β + 1.96 × SE_β) - 1} × 100，下限 = {exp (β - 1.96 × SE_β) - 1} × 100。如果EAPC及其95% CI的下限都大于零，则得出ASR具有统计学显著性的上升趋势；当EAPC和95% CI的上限都小于零时，则推断存在下降趋势。为了预测未来疾病负担，采用了两种互补的建模方法，包括自回归积分移动平均（ARIMA）模型和贝叶斯年龄-时期-队列（BAPC）模型。ARIMA模型是公认的流行病学预测方法，被拟合到GBD 2021的历史时间序列数据。通过差分确保平稳性后，使用“auto.arima()”函数基于最低赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）确定最佳模型配置。通过白噪声检验确认模型充分性（残差P > 0.05）。使用“forecast”包在α = 0.05显著性水平下预测未来的MSMI相关指标。同时，BAPC模型通过贝叶斯方法整合年龄、时期和队列效应来捕捉复杂的时间结构，使用集成嵌套拉普拉斯近似（INLA）算法进行先验和后验分布的高效更新。为MSMI指标拟合了对数线性回归模型，如下：ln (ASR) = α + β_age × age + β_period × period + β_cohort × cohort + ε，通过INLA算法进行贝叶斯参数估计。应用两样本MR框架来研究变量因素与MSMI之间的因果关系。在使用R软件（版本4.1.0）中TwoSampleMR包的“harmonise_data”函数对效应等位基因和方向进行协调后，通过“mr”函数进行MR分析，纳入了五种互补方法：MR-Egger回归、加权中位数法（WM）、逆方差加权法（IVW）、简单众数法和加权众数法。对每个暴露因素分别进行MR分析，IVW方法作为因果推断的主要分析方法。使用Cochran’s Q检验通过“mr_heterogeneity”函数评估工具变量之间的异质性。P值 > 0.05表明无显著异质性，支持使用固定效应逆方差加权（IVW）估计。在本研究中，所有Q检验结果均不显著（P > 0.05），确认了变量间的同质性。使用MR-Egger回归和MR-PRESSO通过“mr_pleiotropy_test”函数评估水平多效性。两项检验中P > 0.05均表明无方向性多效性证据，从而确保因果估计的可靠性。最后，使用MR-Steiger分析验证了因果方向，该分析通过证明暴露解释的方差大于结局解释的方差，证实了假定的方向（暴露 → 结局）。使用“mr_leaveoneout”函数进行敏感性分析，该函数逐一移除每个SNP并评估其对整体结果的影响。值得注意的是，如果移除某个SNP后结果发生显著变化，则表明该SNP是敏感的。在本研究中，未发现具有显著偏差的SNP，表明分析结果稳定可靠。鉴于遗传变异可能影响多种相关暴露，进行了多变量孟德尔随机化（MVMR）以阐明各个变量因素对MSMI的直接因果效应。这种方法隔离了每个暴露对疾病风险的独立贡献。为了减轻潜在的暴露间共线性，应用了最小绝对收缩和选择算子（LASSO）进行变量选择和降维。该方法通过保留与MSMI显著相关的因素并排除效应可忽略的因素，有效识别了有影响力的暴露子集。通过10折交叉验证确定了最优调优参数（λ），选择使平均交叉验证误差最小化的值。将具有非零系数的变量保留用于后续的多变量MR分析。
研究人员首先全面评估了1990年至2021年MSMI的全球负担、趋势和因果决定因素，并预测至2041年。研究发现持续存在的差异，识别了可改变的危险因素，并突出了未来干预和研究的关键领域。研究显示，低收入和中等收入国家，特别是南亚和撒哈拉以南非洲地区的负担不成比例，这与Victora等人提出的“反向公平假说”相吻合，该假说认为健康干预措施往往首先惠及资源较丰富的群体，从而扩大差距。例如，哈萨克斯坦观察到死亡率上升，这一现象可能与医疗保健获取有限和资源分配不均有关。相比之下，沙特阿拉伯显示出显著下降，这可能反映了孕产妇保健服务的改善。此外，澳大利亚观察到的上升趋势可能与高龄产妇和合并症患病率较高有关。SDI与MSMI负担之间的强负相关性凸显了结构性决定因素，包括有限的医疗保健获取、卫生设施和教育，如何延续了不公平的孕产妇健康结果。此外，作为综合指标，SDI包含受教育程度和生育率等组成部分，这也可能影响MSMI人群中的感染负担。值得注意的是，就生育率而言，初产妇在新生儿护理方面往往比经产妇面临更大困难。观察到的年龄分布模式以20-24岁年龄组负担峰值和青少年（15-19岁）风险升高为特征，反映了复杂的生理和社会脆弱性。年轻母亲由于生殖不成熟面临更高的生理风险，同时在医疗保健利用方面也面临更大障碍。因此，这种模式强调了需要针对不同年龄段特定风险因素采取生命全程方法的孕产妇保健。自1990年以来全球MSMI负担的整体下降可能反映了孕产妇保健、抗生素可及性和感染控制实践的改善。然而，高SDI和低SDI地区之间的趋势分歧——低SDI地区绝对病例数在ASR下降的情况下仍然增加——表明人口增长是绝对负担增加的主要驱动因素，抵消了ASR的下降，并突显了持续的结构性障碍如何削弱进展。因此，这一发现支持了Bawah等人描述的“流行病学极化”概念，即健康指标的改善掩盖了弱势群体中持续或恶化的绝对负担。MR分析提供了将特定生物标志物与MSMI风险联系起来的新因果证据。将炎症标志物（RANTES, IL-10, CRP）确定为危险因素，强化了免疫失调在脓毒症发病机制中的核心作用。重要的是，MR分析中观察到的不同关联可能反映了MSMI背后的不同免疫病理机制。被确定为孕产妇脓毒症独立危险因素的RANTES和IL-10密切参与免疫调节和抗炎过程。特别是IL-10水平升高可能表明过度的代偿性抗炎反应，导致免疫抑制和脓毒症进展过程中病原体清除受损。同样，RANTES在白细胞募集和免疫细胞激活中发挥关键作用，其失调可能导致严重感染中的适应性免疫反应。相比之下，与其他孕产妇感染相关的CRP和IL-13更强烈地与系统性炎症反应和宿主防御机制相关。CRP是公认的急性炎症标志物，反映了先天性免疫反应的强度，而IL-13参与Th2介导的免疫途径，可能影响对某些感染过程的易感性。虽然在MVMR分析中未作为主要因素保留，但一些保护性生物标志物如HDL和IL-1Ra可能仍具有潜在的转化相关性。HDL因其抗炎和免疫调节特性而被广泛认识，而IL-1Ra作为IL-1介导的炎症信号的天然抑制剂发挥作用。这些发现表明，调节炎症通路可能代表预防或干预的潜在途径。然而，需要进一步研究在临床环境中验证这些效应。重要的是，MR发现可以在观察到的全球流行病学模式中得到部分解释。MSMI负担较高的地区，特别是南亚和撒哈拉以南非洲的中低SDI国家，其特征是感染暴露增加、营养状况差和医疗保健获取有限，这些都可能导致慢性低度炎症。这一观察结果与研究人员的MR发现一致，即确定了炎症生物标志物，包括CRP、IL-13和RANTES，是先前报道的MSMI因果危险因素。流行病学模式与遗传证据之间的一致性表明，系统性炎症可能代表了连接不利社会经济环境与孕产妇感染风险增加的关键生物学途径。此外，在诊断能力通常有限的低收入和中等收入国家，整合基于生物标志物的方法可能改善孕产妇感染的早期检测和风险分层。因此，这些发现表明，孕产妇脓毒症可能以免疫失调和抑制为特征，而其他孕产妇感染可能更多地由炎症激活增强驱动。这种区别突显了针对不同免疫通路制定个性化预防和治疗策略的潜在需求。本研究提出的负担估计与先前的全球疾病负担研究基本一致，这些研究显示孕产妇感染率下降但分布不均。然而，本研究通过揭示社会经济分层如何影响绝对和相对负担指标增加了重要的细微差别——这种细微差别在汇总的全球分析中经常被忽视。通过MR确定的炎症生物标志物的因果作用扩展了先前报告相关性但无法确立因果关系的观察性研究。研究人员发现HDL胆固醇可能具有保护作用，这为潜在的可改变因素提供了新的见解，补充了实验证据表明HDL颗粒可以中和细菌毒素并调节免疫反应。值得注意的是，ARIMA和BAPC模型之间的不同预测反映了传染病预测中持续的方法论争论。ARIMA和BAPC结果之间的差异主要归因于它们的模型结构。ARIMA仅考虑时间趋势，而BAPC整合了年龄、时期和队列效应。因此，BAPC可能更好地反映人口结构的长期变化。因此，ARIMA更适合短期预测，而BAPC提供更可靠的长期估计。两个模型在诊断测试中都表现出良好的性能。基于AIC/BIC和残差检验，ARIMA模型很好地拟合了数据，而BAPC模型在后验检查中显示出稳定的结果。未来的研究应优先考虑几个关键领域。首先，在不同人群中，特别是在非洲和亚洲的高负担地区，对已确定的因果生物标志物进行前瞻性验证至关重要。探索脂质代谢和特定细胞因子影响孕产妇感染易感性的机制研究可能揭示新的治疗靶点。在方法学上，开发整合气候变化、抗菌素耐药模式和医疗保健投资情景的综合预测模型将提高预测准确性。研究针对低SDI地区减少负担的背景特异性策略的实施研究迫在眉睫——特别是解决MSMI临床和社会决定因素的干预措施。最后，将基因组学研究扩展到代表性不足的人群，将提高因果推断的普适性，并有助于推进孕产妇感染预防的精准公共卫生方法。追踪SDI变化如何影响MSMI负担的纵向研究也可以为最有效地定位干预措施提供有价值的见解。在解释结果时，有几个局限性需要考虑。首先，各国诊断能力和报告系统的异质性可能影响MSMI负担估计的准确性，特别是在低SDI地区。在资源匮乏的环境中，有限的实验室能力和不完整的监测系统可能导致漏报和错误分类，特别是对于其他孕产妇感染。这种系统性偏差可能导致真实疾病负担的低估，并可能削弱观察到的SDI与MSMI负担之间的反比关系。尽管有严格的质量控制，但各国诊断能力和报告完整性的异质性可能影响负担估计，特别是在资源匮乏的环境。考虑到研究人员发现诊断质量随社会经济发展而变化，这一问题尤为重要。其次，MR分析假设因果效应是线性的，可能无法捕捉阈值或非线性关系。尽管MR减少了混杂，但它依赖于关键假设，包括工具-结局关联无未测量的混杂。对于炎症细胞因子和行为特征等复杂暴露，遗传工具可能通过多种生物学途径影响结局，引入潜在偏倚。因此，尽管应用了敏感性分析来检测多效性，但来自未知或未测量途径的残余偏倚不能完全排除。这一局限性在涉及复杂性状的MR研究中已被广泛认识到。此外，大多数遗传工具来源于欧洲血统人群，这可能限制了发现对其他具有不同遗传结构的人群的普适性。不同人群中环境暴露和基因-环境相互作用的差异可能进一步影响因果估计的有效性。这一局限性对于非洲和南亚等高负担地区尤其相关，在这些地区发现的适用性可能降低。MR分析的统计功效可能不足以检测到小但具有临床意义的效应，特别是对于具有有限数量全基因组显著SNP的暴露。尽管应用了严格的F统计量阈值（>10）以确保强工具并最大限度地减少弱工具偏倚，但必须注意，MR研究固有地受到遗传工具解释的暴露方差的限制。在SNP数量有限的情况下，检测中等因果效应的统计功效会降低。因此，阴性结果不应被解释为没有因果关系的确定性证据，而应被解释为任何真实效应可能小于本研究设计所能检测到的。未来利用扩展的GWAS数据集或采用多变量MR方法聚合遗传信号的研究可能有助于克服这些功效局限性。研究人员承认，暴露和结局GWAS样本之间的重叠可能在两样本MR分析中引入偏倚，特别是通过膨胀I类错误率和低估标准误。在本研究中，通过选择来自独立、大规模联盟工作的暴露和结局数据集来减轻这一风险。具体而言，使用基于英国生物银行的GWAS作为暴露，以及来自不同来源的数据（例如，结局的FinnGen联盟），代表了一种最小化重叠的策略，因为它们具有不同的研究人群、入组策略和地理分布。因此，本研究不太可能存在大量重叠。然而，由于共享对照人群或未报告的研究隶属关系而导致部分重叠的可能性不能完全排除。未来使用严格非重叠数据集或应用校正样本重叠的方法（例如MRlap, pseudo-IVW）的研究将有助于进一步验证研究结果。第三，预测模型虽然经过统计验证，但依赖于历史趋势，可能无法考虑未来的医疗保健突破、新出现的抗菌素耐药性或气候变化对感染模式的影响。
总之，本研究系统地描述了MSMI的全球负担和未来趋势，并使用MVMR确定了关键的因果危险因素。重要的是，通过将人群层面的流行病学分析与遗传因果推断相结合，本研究提供了互补的证据线，加强了发现的稳健性。观察到的时间趋势与绝对负担之间的差异突显了人口变化的关键作用，而炎症生物标志物的识别则为干预提供了潜在靶点。据研究人员所知，这是第一项在MSMI背景下将基于GBD的趋势分析与MVMR相结合的研究，从而提供了一个将宏观疾病模式与潜在生物学机制联系起来的新框架。因此，这些发现可能为更精确和基于证据的公共卫生策略提供信息，特别是在高负担地区。
