威廉·杨 | 罗马里奥·阮 | 法蒂玛·萨弗里 | 徐一坤 | 周宇 | 鲍建峰 | 雅各布·乔治 | 梁桥
西米德肝脏中心，西米德医学研究所，悉尼大学，新南威尔士州西米德，2145，澳大利亚
**摘要**
肝细胞癌（HCC）已成为一个日益严重的全球公共卫生问题，其驱动因素包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病以及各种环境致癌物，这些因素可能导致关键的肿瘤抑制基因失活或致癌基因激活。最近的研究将多种环境暴露与肿瘤抑制基因CDKN2A（周期依赖性激酶抑制剂2A）及其编码蛋白p16INK4a和p14ARF的失活联系起来，进而引发肝细胞癌的发生。现有研究表明，p16INK4a的缺乏会通过p38/MAPK信号通路增加活性氧（ROS）的产生，从而介导炎症反应。由代谢应激、病毒感染以及颗粒物、砷和黄曲霉素B1等环境毒素引起的慢性肝损伤可通过表观遗传沉默（如启动子甲基化）导致CDKN2A失活。这种失活会破坏细胞周期调控，增加氧化应激，并引发炎症和纤维化，加速肝脏疾病向恶性肿瘤的进展。CDKN2A的甲基化具有重要的临床和公共卫生意义，可作为早期检测、预后评估和风险分层的潜在生物标志物。因此，减少环境致癌物的暴露并严格执行空气质量标准被认为是预防HCC的有效公共卫生策略。在本综述中，我们总结了CDKN2A在环境致癌物作用下肝癌发病机制中的作用，探讨了可能的潜在分子机制，并提出了控制环境致癌物驱动的肝癌的有效策略。
**引言**
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型（占70%-80%），也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。全球HCC的发病率和死亡率持续上升，预计在未来几十年内将急剧增加[1]。HCC的全球负担主要由病毒性肝炎、酒精滥用以及日益增多的代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MAFLD）引起，而人口结构变化和持续的环境暴露进一步加剧了这一负担[2]。HCC给医疗系统和社会带来了巨大的经济和社会负担，包括医疗费用增加、劳动力参与度下降以及姑息治疗需求增加，这些因素将显著推高未来几十年的全球癌症成本[3]。
在东亚地区，尤其是中国，HCC仍然是主要的恶性肿瘤之一。人口水平分析显示，全球75%的肝癌病例发生在亚洲，其中中国占新诊断病例和相关死亡人数的50%以上[4]。历史上，中国肝癌的高发病率归因于慢性乙型肝炎和黄曲霉素的高流行率。然而，这些传统致病因素的相对贡献已向其他因素转移[5]。基于国家登记数据和全球疾病负担（GBD）的研究证实，虽然乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC仍然是最重要的肝癌类型，但由于人口老龄化和代谢风险的变化，过去二十年中国的发病率和死亡率模式以及HCC的风险因素发生了显著变化[6]。在澳大利亚等高收入国家，肝癌的流行病学状况在过去几十年中也发生了巨大变化，HCC的发病率和死亡率均有所上升，其在国家癌症死亡排行榜上的排名也有所提高[7]。这一增长主要是由于MAFLD、酒精相关性肝病的增加以及检测技术的改进[8]。HCC具有重大的社会影响，它与医疗资源的大量消耗、多学科护理需求以及患者及其家庭的心理社会负担相关。对医疗系统的财务成本和生产力损失也非常显著，并且随着发病率的增加而增加[9]。全球和地区趋势凸显了更好地了解HCC病因并开发早期检测策略的紧迫性。特别是随着病因从主要病毒性因素转向代谢性和环境因素，研究和公共卫生部门识别将环境暴露与代谢应激和环境致癌物联系起来的分子介质（如细胞周期失调和肿瘤抑制基因与致癌基因之间的不平衡）变得越来越重要。
本综述重点关注环境因素对肿瘤抑制基因（如CDKN2A）表观遗传失调的影响，以及其暴露于环境致癌物和代谢应激如何导致肝细胞癌的发生。
**HCC的发病机制**
HCC是一种多因素疾病，由慢性肝损伤、系统内的代谢应激以及遗传或表观遗传变化共同作用引起（图1）。HCC最常与慢性肝病、肝硬化和其他风险因素相关。慢性HBV感染仍然是全球HCC的主要原因。HBV DNA倾向于整合到宿主基因组中，导致致癌性HBx蛋白在细胞内的传播，进而引发慢性肝炎和肝脏纤维化[10]。尽管随着直接作用抗病毒药物的出现，丙型肝炎病毒（HCV）感染的发病率有所下降，但它仍通过慢性炎症和肝硬化促进了HCC的发展[11]。MAFLD（以前称为非酒精性脂肪肝疾病）现在被认为是全球HCC增长最快的原因，尤其是在高收入国家[12]。即使在非肝硬化肝脏中，MAFLD相关的HCC也可能发生，这强调了代谢和炎症信号传导在纤维化之外的重要性。肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病是增加肝脂肪变性、氧化应激和随后致癌风险的主要代谢因素[13]。酒精相关性肝病仍然是主要的风险因素之一，它既直接又间接地作为肝毒素和肝硬化促进因素，与病毒性和代谢性因素共同加速致癌过程[14]。此外，血色素沉着症和威尔逊病虽然相对罕见，但也是慢性肝损伤的重要原因，可通过慢性氧化损伤和突变增加HCC的风险[15]。
除了生活方式相关的风险外，环境和遗传易感性也在肝癌的发病机制中起着重要作用。多种导致肝细胞癌的途径涉及细胞周期检查点和肿瘤抑制途径的失调[16]。通过启动子甲基化对关键肿瘤抑制基因的表观遗传沉默是肝癌发展的关键方面[17]。表观遗传变化并非偶然发生，而是与HBV感染、DNA甲基转移酶产量的增加或持续炎症等风险因素有关[18]。因此，启动子甲基化成为连接环境风险因素与HCC分子发展的关键环节，为早期识别和风险评估提供了潜在的生物标志物。
**CDKN2A的作用**
CDKN2A已被确定为连接早期肝脏损伤与后续癌症进展的核心分子节点。多种原因，包括持续的病毒性肝炎、代谢紊乱、酒精摄入和环境诱变剂，都会对肝细胞造成长期压力，破坏正常的细胞周期调控并促进基因组不稳定。CDKN2A编码肿瘤抑制蛋白p16INK4a和p14ARF，它们在调节G1-S细胞周期检查点以防止异常细胞增殖以及抑制MDM2以稳定p53方面发挥重要作用[19,20]。尽管p16INK4a和p14ARF在HCC中都具有肿瘤抑制作用，但p16INK4a的甲基化程度更高，而p14ARF的甲基化程度较低或不存在[21]。通过启动子甲基化对CDKN2A的表观遗传沉默是慢性肝病、肝硬化和HCC进展过程中早期且普遍存在的分子改变。因此，CDKN2A及其编码蛋白p16INK4a和p14ARF可能成为环境因素、代谢因素与启动肝细胞癌的表观遗传修饰之间的桥梁。
**肝脏的功能**
肝脏在解毒通过口腔摄入、呼吸道吸入或皮肤接触吸收的有毒物质方面起着重要作用。肿瘤抑制基因CDKN2A的异常调控在包括肝癌在内的肝脏疾病中起着关键作用。CDKN2A启动子的过度甲基化会导致p16INK4a的表达水平降低，从而削弱其肿瘤抑制功能[22]。CDKN2A的肿瘤抑制作用还体现在激活的肝星形细胞和肝硬化中p16表达的显著下降[23]。因此，CDKN2A启动子的甲基化水平已被认为是HCC发展和预后的潜在生物标志物[24]。HCC肿瘤组织中CDKN2A的高表达与HCC患者的总体生存率和无病生存率降低相关[25]。尽管HCC肿瘤中CDKN2A的表达增加与较差的总体生存率和无病生存率相关，但CDKN2A实际上是一个经典的肿瘤抑制基因，因此其上调可能表明肿瘤的侵袭性增强而非具有致癌效应。CDKN2A似乎在肝脏疾病的进展中起着关键作用，不仅促进了初始的纤维化或代谢变化，还促进了随后的恶性转化。基因甲基化或删除，结合表达改变和免疫微环境相互作用，为风险分层、早期诊断和潜在的治疗靶点提供了机会。
**环境污染物的影响**
环境污染物会严重损害肝脏的解毒能力，长期暴露会增加肝脏受到有毒代谢物和慢性肝炎损伤的风险，这是已知的致癌前兆[23]。动物和人类的研究表明，吸入多环芳烃、氮氧化物或挥发性有机化合物等颗粒物会导致肝脏损伤[26]。这些污染物具有产生基因毒性效应的能力，会损害DNA并干扰细胞修复过程，可能导致癌症形成。值得注意的是，长期暴露于高浓度的颗粒物（PM2.5）与肝脏炎症、肝纤维化乃至HCC的发展有关[27]。在HCC患者中，暴露于细颗粒物（PM2.5）可能会恶化其生存情况[27]。越来越多的人认识到空气污染是HCC的环境风险，特别是在工业活动频繁和城市扩张的地区，这对公共卫生具有严重后果。随着全球化的加速，了解空气污染如何促进肝癌将变得更为重要，以制定有效的预防策略。
大气污染物包括多种有机分子、重金属和各种有害物质。当PM2.5颗粒深入肺部肺泡时，可以进入循环系统并扩散到包括肝脏在内的各种内脏器官。鉴于肝脏在解毒血液中有毒物质方面的关键作用，它是减轻污染物损害不可或缺的器官。不幸的是，环境毒素常常超出肝脏的解毒能力，导致细胞功能障碍和肝功能受损[28]。这表明暴露于PM2.5会威胁肝脏的代谢和解毒功能，增加MAFLD、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎、肝硬化以及最终HCC的风险[27]。
**CDKN2A作为连接环境致癌物和肝脏损伤的桥梁**
CDKN2A可能是环境致癌物与肝脏损伤之间的潜在连接因子。环境致癌物可能通过表观遗传失调改变CDKN2A的表达，加速从暴露到纤维化和癌症的发展。一项小鼠模型研究表明，长期暴露于三氧化二砷会导致CDKN2A位点附近的组蛋白H3 Lys9去甲基化，从而降低p16蛋白的表达；这一现象独立于启动子DNA甲基化水平的变化，强调了其在污染介导的基因沉默中的重要性[29]。在暴露于高浓度砷污染物的群体中，其循环血液中CDKN2A启动子的甲基化水平升高，比值比接近10。这种相关性独立于临床可见的砷中毒症状，表明表观遗传变化可能在临床症状出现之前就已经发生[30]。农药暴露也与施用者中CDKN2A甲基化率升高有关，表明各种环境毒素可能导致该肿瘤抑制基因的抑制[31]。与交通相关的空气污染，特别是颗粒物，与大鼠中CDKN2A甲基化水平升高有关，表明吸入的污染物可能触发多个器官的系统性表观遗传修饰[31]。这些观察结果支持了环境污染物导致CDKN2A表观遗传失活的模型。这种失活会破坏细胞周期和衰老调控，促进活性氧（ROS）的积累，损害DNA修复系统，激活肝星形细胞，从而导致肝脏组织的恶性转化。
**结论**
CDKN2A在细胞周期调控和抑制肿瘤生长方面起着关键作用，其功能与氧化应激和炎症途径密切相关。CDKN2A的失调在多种癌症中都很常见，这突显了它与这些应激途径的关联。氧化应激是一种广为认可的致癌事件，因为它是基因毒性暴露和由病毒感染或环境毒素暴露引起的慢性炎症的不可避免的结果[32]。当体内ROS（活性氧）的产生速度超过其解毒或修复机制的速度时，就会发生氧化应激。高水平的氧化应激与活跃的炎症、改变的肿瘤微环境以及肿瘤抑制因子的突变有关，从而导致肿瘤发生[33,34]。在肝癌（HCC）的发展过程中，黄曲霉素B1和多环芳烃等致癌物会导致ROS的产生和随后的DNA损伤[23]，这强调了细胞内变化与氧化应激以及DNA甲基转移酶上调和CDKN2A沉默之间的因果关系。有研究表明，氧化应激会导致CDKN2A的过度甲基化，从而通过多种途径使这种肿瘤抑制基因发生转录沉默[32]。核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种作为身体细胞抗氧化和解毒反应主要调节因子的转录因子，在调节CDKN2A的肿瘤抑制作用中起着重要作用，因为NRF2途径的任何损伤都可能导致ROS的产生失控，并阻碍CDKN2A的生物功能[34,35]。实际上，CDKN2A和氧化应激之间存在一种相互调节机制，这种机制与炎症信号传导一起，通过激活核因子κB等转录因子来改变CDKN2A的表达和功能[36]。理解氧化应激、炎症以及CDKN2中的肿瘤抑制机制效能受损之间的复杂相互作用及其潜在机制对于开发有效的诊断和治疗方法至关重要。
环境毒素通过多种机制促进癌症发生（表1），其中许多机制尚未被完全阐明。肿瘤抑制基因的突变、缺失或表观遗传修饰（如启动子过度甲基化）通常会导致它们的失活，因此在癌症发展中起着重要作用。CDKN2A的失活是肝癌发病机制的核心[37]。CDKN2A位于9p21染色体上，作为一种肿瘤抑制基因，它产生的蛋白质包括p16INK4a和p14ARF，在细胞周期进展中起关键作用[38]。值得注意的是，p16INK4a的丢失会通过p38/MAPK途径增加细胞内ROS的产生，并促进巨噬细胞中IRAK1的降解，从而产生抗炎效应[39]。而p14ARF（CDKN2A的另一种阅读框）的缺失会导致p53的失活，从而引发致癌应激[37]。基因毒性物质和环境毒素可以引起氧化应激和慢性炎症，这些因素有利于肿瘤抑制基因（如CDKN2A）的表观遗传修饰，并导致癌细胞的增殖[40]。例如，长期接触砷会导致CDKN2A p16INK4a启动子的过度甲基化[40]，表明职业性苯暴露也可能导致p16INK4a启动子的甲基化沉默，进而引起组蛋白修饰和非编码RNA的变化。此外，一项关于颗粒物/多环芳烃暴露工人外周白细胞的研究发现CDKN2A有显著的甲基化现象[41]，进一步将表观遗传学与环境致癌物联系起来。
长期暴露于三氧化二砷、氯乙烯、苯和1,3-丁二烯等环境致癌物与肝细胞DNA损伤有关，增加了致癌风险并导致肝癌的发生。三氧化二砷是一种常见于受污染的水体和陆地环境中的重金属，已知是多种人类恶性肿瘤（包括皮肤癌、肺癌、膀胱癌和肝癌）的强效致癌物，因为它会破坏DNA修复途径并改变细胞周期调控机制[42,43,44,45]。砷毒素通过与DNA分子中的巯基结合，破坏细胞的氧化还原平衡和DNA完整性，导致氧化损伤和基因毒性效应，从而引发不受控制的细胞增殖和肿瘤发生[46,47]。当三氧化二砷与其他环境毒素（如苯氧化物代谢物）同时暴露时，其基因毒性效应可能会显著增强[40]，因为苯代谢物会导致DNA双链断裂，而其不当修复可能导致关键肿瘤抑制基因（如CDKN2A）的倒位和易位，显著增加致癌突变的风险[49]。氯乙烯是一种有机溶剂，是塑料制造过程中的重要化学成分，长期以来被认为是一种潜在的肝致癌物[50,51]。因此，国际癌症研究机构（IARC）将其列为“1类致癌物”[52]。氯乙烯已被确认为环境致癌物，与多种表观遗传修饰（特别是DNA甲基化及其随后的基因沉默效应）有关。一种化合物导致DNA损伤的能力与其改变基因甲基化模式（尤其是编码p16INK4a的CDKN2A）的倾向直接相关，p16INK4a在细胞周期调控和癌症抑制中起着重要作用。这导致暴露于氯乙烯的人群中CDKN2A启动子过度甲基化的发生率异常高，从而抑制p16INK4a基因的转录，损害其重要功能，从而促进致癌途径[53]。1,3-丁二烯是一种用于生产轮胎胎面和合成橡胶部件的合成橡胶制造化学品，也被认为是一种基因毒素。研究证据表明，1,3-丁二烯对CDKN2A基因的影响不仅限于DNA损伤，还包括启动子甲基化等表观遗传变化。这种过度甲基化与多种恶性肿瘤（包括肺癌和血液系统癌症）有关，并导致基因功能丧失，进而促进肿瘤发展[54]。在动物和人类中进行的研究[55,56]表明，长期接触这种化学物质会导致DNA加合物的形成和染色体异常，这些都是致癌的关键事件。另一项针对1,3-丁二烯暴露小鼠的研究发现，其会导致显著的肝DNA损伤和N-7-鸟嘌呤加合物的产生，以及整体和重复DNA甲基化水平的下降[57]。大量证据表明1,3-丁二烯是人类致癌物，长期暴露会导致一系列分子事件，包括DNA损伤、突变诱导和与CDKN2A基因相关的不良表观遗传修饰。全面了解丁二烯的毒理学机制及其对公共健康和职业安全的多种影响需要对其分子途径有深入的了解。
人口统计和地理因素也会影响环境致癌物对CDKN2A基因组修饰的影响，这与肝癌的发展有关。肝癌患者中CDKN2A的沉默通常被视为环境影响的指标。大约8%的肝癌患者表现出CDKN2A基因的突变或缺失，而CDKN2A的沉默与肝癌患者的不良预后相关[58]。大量暴露于黄曲霉素B1（由霉菌产生的环境致癌物）的小鼠常常在肝脏中显示出CDKN2A的改变，并且更容易发展成肝癌[59]。在中国和埃及等某些地区，生活在高黄曲霉素B1暴露区域的人群中，CDKN2A启动子的过度甲基化水平较高，肝癌发病风险也较高[60]。在病毒性肝炎患者中，环境致癌物的存在和肝脏炎症可能会协同加剧CDKN2A的沉默[61]。这些发现强烈表明，环境暴露会诱导CDKN2A的遗传和表观遗传修饰，增加暴露人群患肝癌的易感性。未来的研究应揭示遗传易感性如何与环境致癌因素相互作用，以了解肝癌的发病机制。
CDKN2A的失活在不同类型的癌症中很常见，最常见的原因是启动子过度甲基化。CDKN2A的突变或缺失也不少见。这些遗传或表观遗传变化不仅与癌症发展有关，还与治疗反应减弱和患者预后不良密切相关。最近的一项研究表明，肝癌患者中的CDKN2A表达水平可能是一个潜在的免疫浸润生物标志物[62]。事实上，CDKN2A的状态对免疫治疗反应有重要影响。例如，肝癌患者中CDKN2A表达减少与不良临床结果和治疗耐药性相关，这突显了其作为预后指标的重要性[63,64]。此外，CDKN2A基因的甲基化状态作为预测疾病复发和转移的预后生物标志物具有很大的潜力，从而指导癌症诊断和治疗的临床决策[65]。从公共卫生的角度来看，了解CDKN2A突变在肝癌中的重要性强调了实施强有力的预防策略和全面筛查措施的必要性，特别是在高风险人群中。鉴于其与环境致癌物的相关性，开发和部署针对这些暴露的针对性公共卫生干预措施对于有效降低肝癌发病率至关重要[66]。CDKN2A相关恶性肿瘤高发的人群必须接受关于导致肝癌发展的生活方式因素的全面教育，包括感染控制措施和饮食选择。CDKN2A的遗传和表观遗传特征在提供个性化医疗策略中起着重要作用。表现出高水平CDKN2A突变的患者可能受益于定制的治疗计划。
CDKN2A沉默的潜在机制及其下游效应对于改进诊断方法、制定风险评估方案以及寻找更有效的肝癌治疗方法至关重要。空气质量法规在保护公众免受CDKN2A相关肝癌的影响方面起着关键作用，因此是重要的公共卫生考虑因素。证据表明，空气污染是多种恶性肿瘤（尤其是肝癌）的重要环境风险因素[67,68,69,70]（表2）。环境污染物可能通过甲基化或其他表观遗传机制诱导CDKN2A的改变，突显了空气质量控制对癌症预防的重要性。大气污染物如PM2.5、二氧化硫和氮氧化物已被证明会加剧肝脏的氧化应激和炎症反应，可能通过改变关键肿瘤抑制基因（如CDKN2A）来促进肝癌的发生[71]。人们认识到，空气污染物会加剧氧化应激，导致DNA加合物的形成、基因突变和调节细胞周期进展及肿瘤抑制的关键调控基因的表观遗传变化[72]。城市人口面临低于国家环境空气质量标准的质量水平所带来的额外风险。实施严格的空气质量标准对于减少这些健康危害至关重要，许多国家（如美国和欧盟成员国）报告称，自从采取这些严格措施以来，公共卫生状况有所改善，与污染相关的疾病也减少了[73]。美国环境保护署的国家环境空气质量标准旨在降低有害污染物的浓度。通过精确定义的空气质量基准限制空气中的致癌物暴露，可以在减轻导致CDKN2A激活和随后肝癌进展的表观遗传变化方面发挥重要作用[74]。这一致表明，遵守空气质量标准与减少呼吸系统和癌症相关疾病的发生率之间存在相关性[75]。严格的空气质量管理框架以及定期进行的污染物监测对于及时发现偏离标准的情况并采取纠正措施至关重要[76]。实施更严格的环境法规可以减少未受监管污染物造成的直接和间接健康影响，可能通过降低CDKN2A相关的肝脏恶性肿瘤来发挥作用。提高社区意识和加强环境管理是提高空气质量、减少由生态毒性压力引起的CDKN2A变化的必要措施[77]。增强城市绿地和采取措施对抗空气污染是此类措施的典范[77]。更严格的车辆排放标准和提高公众对空气污染健康影响的认识有助于促进更健康的社区实践，同时加强城市环境中对空气质量法规的遵守[78]。严格遵守空气质量标准并积极管理空气质量对于应对与CDKN2A过度甲基化相关的环境致癌物至关重要。实施严格的监管框架以及旨在减少污染的社区参与计划可以大大降低环境致癌物的风险，保护公众免受常见恶性肿瘤的侵害。
越来越多的证据表明，环境污染物与人类癌症风险的增加有关。在肝癌的发病机制中，环境致癌物通过诱导氧化应激、持续炎症和基因毒性在肝细胞中起作用，导致表观遗传改变，如突变、缺失和关键肿瘤抑制基因（如CDKN2A）的过度甲基化，从而增加致癌倾向。工业污染物如氯乙烯和苯通过肝脏代谢产生高反应性中间体，损害肝脏DNA，显著增加易感人群的肝癌风险。与此相关联的公共卫生影响非常广泛。随着全球城市化和工业扩张的加速，越来越多的人口暴露在有害浓度的大气污染物中，这些污染物对健康构成了严重威胁。这对服务不足和边缘化社区的肝癌（HCC）发病率产生了严重影响，因为这些社区通常更容易受到工业污染的影响。如果不采取措施减轻环境危害，随着时间的推移，这可能会对公共卫生造成更大的威胁。环境污染与关键肿瘤抑制基因（如CDKN2A）的表观遗传修饰以及随后发生的肝癌发展之间的关联，凸显了在城乡和工业环境中采取全面公共卫生措施的紧迫性。鼓励政府机构和监管部门主动提高空气质量标准，以保护社区的健康。需要重新评估有关PM2.5等关键污染物以及砷、氯乙烯、苯和1,3-丁二烯等与肝癌发生相关的工业化学物质的现行法规，以便进行必要的调整。鉴于最近的证据表明PM2.5暴露与肝癌风险增加有关，目前对PM2.5暴露的阈值需要重新评估。确保遵守这些更严格的法规对于改善空气质量也至关重要。纵向队列研究和机制研究将为我们提供宝贵的见解，了解累积暴露于大气污染物如何影响肝癌风险。这些研究有助于识别表明污染引起的肝脏损伤早期阶段的生物标志物。尽管PM2.5已经受到了大量研究关注，但其他污染物（包括挥发性有机化合物和重金属，这些污染物通常来自工业来源）也应进一步研究。创新技术，如生物标志物、地理空间映射和环境传感器，为未来的研究工作提供了巨大潜力。特别是，能够检测污染暴露导致的肝脏损伤早期迹象的生物标志物可以整合到临床方案中，以便及早识别出有肝癌风险的个体。地理空间映射技术可以可靠地确定污染水平较高的区域，并将这些信息与肝癌发病率数据相关联。这种策略性方法将使研究人员和政策制定者能够更有效地将资源分配到风险较高的地区，从而制定更有效的针对这些地区的公共卫生措施。改善环境质量不仅是监管要求，也是更广泛保护公共卫生的重要步骤。
**作者贡献声明：**
William Yang：概念化、数据整理、正式分析、可视化、初稿撰写、审稿与编辑。
Romario Nguyen：审稿与编辑。
Fatema Safri：审稿与编辑。
Yikun Xu：审稿与编辑。
Yu Zhou：审稿与编辑。
Jian-Feng Bao：审稿与编辑。
Jacob George：概念化、监督、审稿与编辑。
Liang Qiao：概念化、监督、审稿与编辑。
**资金情况：** 无。
**伦理批准：** 不需要。
