靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）通路的免疫检查点抑制剂（ICPIs）已显著改变晚期肝细胞癌（HCC）的全身治疗格局，并推动其作为新辅助治疗用于肿瘤降期、使患者达到肝移植（LT）标准的探索。尽管ICPIs在非移植场景中显示出显著的肿瘤缓解和生存获益，但其围移植期应用受限于针对同种异体移植物的免疫激活所致急性移植物排斥的显著风险。回顾性数据显示，LT前排斥率约为18%–26%，LT后排斥率约为28%–37%，其中部分病例结局致死。最佳洗脱期通常为≥50–90天，理想情况下约为3个月；移植物PD-L1表达以及强化免疫抑制似乎可降低但不能消除此类风险。活体供肝肝移植由于可精确安排时间，在时机把控方面具有优势。移植后应用ICPI仍属高风险策略，需进行个体化决策。新兴生物标志物，如移植物PD-L1、循环肿瘤DNA（ctDNA）及肿瘤突变负荷（TMB），以及相应监测策略，具有进行风险分层的潜力。该综述系统讨论了HCC移植肿瘤学方案中安全整合ICPI所需关注的安全性特征、时机选择、类别特异性差异、LT后姑息应用及未来创新方向。
1 Introduction and concepts of downstaging
文章首先提出一个贯穿全文的统一概念框架，即围肝移植（LT）免疫检查点抑制剂（ICPI）应用的核心，在于抗肿瘤免疫与同种异体移植物耐受之间的动态平衡，并将其视为一个受时间调控的免疫过程。该模型包含三个连续阶段：LT前利用ICPI实现免疫激活以获得肿瘤控制和降期；设置有意的洗脱期，使免疫激活部分消退并尽量减少持续性T细胞效应功能；LT后强化免疫抑制治疗（IST），以重建移植物耐受，同时尽可能保留抗肿瘤免疫记忆。作者据此将最佳时机、排斥风险、移植物程序性死亡配体1（PD-L1）表达及个体化患者筛选整合为统一决策逻辑。
文中将降期定义为：对超出既定移植标准的肝恶性肿瘤实施局部区域治疗（LRT），以降低肿瘤负荷，从而使患者获得移植机会。该策略反映出部分患者虽不完全符合米兰标准（MC）或其他替代标准，仍可能从移植中获益；但与此同时，也伴随着初始超标患者术后复发风险增加的担忧。
根据修订后的巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）指南，BCLC-B期患者可分为三类：一类为符合扩展LT标准者，可直接推荐LT；第二类为弥漫浸润性双叶病变者，宜接受全身治疗；第三类为结节明确、门静脉血流保留且具备靶向血管通路者，可接受经动脉化疗栓塞（TACE），若降期成功则可转入LT。文章同时结合欧洲肝病学会（EASL）指南指出，部分超出MC但仍处于扩展标准范围内的患者可直接纳入LT，而另一些同时超出MC和扩展标准者，则需通过成功降期方可获得移植资格。
关于联合器官共享网络降期标准（UNOS-DS），作者指出其在加州大学旧金山分校（UCSF）标准基础上放宽了肿瘤大小和数目限制，并强调成功降期通常包括三方面：降至MC范围内、病情稳定至少6个月、甲胎蛋白（AFP）降至特定阈值以下。文中总结多项研究发现，UNOS-DS人群移植后中长期总生存（OS）可接近MC人群，但等待时间较短以及移植时AFP较高会增加术后死亡风险。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>5、切除肝标本中最大存活肿瘤>5 cm、初诊肿瘤数>3个、肿瘤直径>7 cm以及AFP下降不足等，均与降期失败或无复发生存（RFS）不佳相关。作者由此强调，在高风险人群中亟须更有效的降期策略，并应将肿瘤生物学指标纳入评估体系。
1.1 Expansion of the downstaging criteria: BCLC-B (beyond UNOS-DS)
对于超出UNOS-DS标准但仍属于BCLC-B期的“All-comers”人群，文章指出其降期理念与UNOS-DS相似，但现有证据明显不足。已有研究显示，该类患者移植后生存虽劣于MC或标准UNOS-DS人群，但若患者具有较优肿瘤生物学特征，例如持续影像学缓解、AFP恢复正常或显著下降、无Child–Pugh B/C失代偿等，仍可能从降期后LT中获益。作者认为，该策略应严格限于经精细筛选且对LRT或全身治疗反应明确的个体，而现代新辅助手段尤其ICPI，可能进一步优化这一策略，但仍需多中心前瞻性验证。
1.2 Expansion of the downstaging criteria: BCLC-C and portal vein tumor thrombosis
文章进一步讨论了门静脉癌栓（PVTT）患者的降期与移植问题。传统上，PVTT被视为LT禁忌证，但近期回顾性研究与小样本前瞻性研究提示，经过有效降期后的部分PVTT患者可获得可接受甚至较优的长期生存。尤其在AFP较低且影像学应答持续的情况下，部分1型PVTT患者的5年OS接近符合MC者。另有研究显示，经降期后的PVTT患者，其LT后OS与RFS并不一定显著差于无PVTT者，且明显优于单纯索拉非尼治疗。作者强调，这些结果虽具有启发性，但证据主要来源于选择偏倚明显的小规模研究，因此仅可支持在严格多学科团队（MDA）评估下，对高度筛选个体进行个体化决策。
1.3 Expansion of the downstaging criteria: the role of a multidisciplinary approach in the era of immuno-oncology therapy
文章认为，多学科诊疗模式（MDA）在免疫肿瘤学时代对于复杂HCC的降期和移植决策具有基础性作用。荟萃分析及大样本队列研究均提示，接受MDA管理的患者总生存显著改善，尤其是在BCLC-B或BCLC-C且AFP较高的人群中更具价值。作者指出，成功降期以及肿瘤生物学稳定性维持，可显著改善LT后结局，即便初始肿瘤负荷超过扩展标准。
在系统治疗层面，文中回顾了阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）以及度伐利尤单抗（durvalumab）联合替西木单抗（tremelimumab）在晚期HCC中的关键试验结果，强调ICPI联合方案已显著改善OS。作者进一步指出，将ICPI与TACE、经动脉放射栓塞（TARE）及放疗（RT）等LRT结合，可能通过诱导肿瘤相关抗原释放和改善肿瘤免疫微环境而提高降期成功率。总体而言，MDA已不再是可选项，而是现代移植肿瘤学实践中的核心组成部分。
2 Safety concerns and risk of peri-transplant ICPI use
在安全性方面，文章综述了免疫相关不良事件（irAEs）的潜在机制，指出其主要与激活T细胞的旁观者效应有关。文中援引非移植肿瘤研究指出，肠道菌群组成、器官特异性抗原表达及细胞因子网络可能影响irAE发生，但作者明确指出，这些机制主要来自黑色素瘤等非移植模型，其对围LT场景的外推性有限。由于肝硬化患者本身免疫稳态异常、肝功能储备低下且涉及移植物耐受问题，围移植期最关键的挑战是：在获得抗肿瘤效应的同时避免诱发临床显著的移植物排斥。
2.1 Which ICPI class is safer?
关于不同ICPI类别的安全性比较，作者认为现有文献不足以得出任何明确结论。尽管零散病例观察提示细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂的排斥信号可能低于程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1抑制剂，但患者年龄、洗脱期长短、基线免疫抑制方案及肿瘤负荷等混杂因素太多，无法支持类别优先推荐。因此，当前临床更应依据肿瘤生物学、肝功能状态及预期移植时机进行个体化用药选择。
2.1 Mechanistic basis of ICPI-induced graft rejection
文章详细阐述了ICPI诱导移植物排斥的机制基础。PD-1/PD-L1通路在LT后维持同种异体移植物耐受中居核心地位，其通过诱导T细胞耗竭、限制效应功能而抑制针对供体抗原的反应；而在肿瘤微环境中，该通路又帮助HCC细胞逃避免疫清除。ICPI阻断这一抑制信号后，虽可恢复CD8
+ T细胞功能并增强抗肿瘤细胞毒性，但同时也会重新激活识别供体抗原的同种反应性T细胞，进而导致急性细胞性排斥。尤其是LT前ICPI暴露所诱导的记忆T细胞，即便在药物清除后仍可持续存在，并在接触移植物抗原后迅速放大免疫反应。作者据此解释了为何较短洗脱期和较年轻受体年龄会持续与更高排斥风险相关。
3 Pre-transplant (neoadjuvant) ICPI use: evidence, timing/washout, and outcomes
在LT前新辅助应用部分，文章总结了现有病例报道、病例系列及回顾性研究。早期报道中曾出现LT后急性肝坏死和死亡等严重事件，但也有研究显示，部分接受纳武利尤单抗（nivolumab）治疗后移植的患者并未发生严重排斥，提示ICPI桥接或降期并非绝对不可行。文章认为，LT前应用ICPI的首要问题是移植物排斥，因此多数学者建议在末次给药后设置最短洗脱期，通常建议达到3个月左右；而部分回顾性分析又提示约50天的洗脱期在某些选择性患者中可能已具可行性。
作者特别指出，血药半衰期并不足以单独决定安全窗口，因为ICPI引起的免疫效应和不良反应可远长于药物本身在血浆中的存在时间。文中还系统讨论了HCC患者接受ICPI时irAEs的肝脏特殊风险。由于>90%的HCC患者合并肝硬化，irAEs尤其是免疫性肝炎可导致肝功能失代偿。研究显示，免疫性肝炎发生率可达2%–10%，且在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗中并不罕见。作者认为，对于Child–Pugh B级患者，虽部分研究提示可行，但相关失代偿风险和长期结局仍不清楚。
文章同时回顾了关于irAEs与疗效相关性的讨论，提示自身免疫毒性与抗肿瘤效应之间可能既有关联也可部分分离，但这一领域仍主要停留在机制探索阶段。综合现有发表经验，作者认为LT前ICPI在严格筛选患者、设置充分洗脱期并实施规范围手术期管理时具有一定可行性；但鉴于现有证据大多为回顾性、洗脱时间不一致、免疫抑制方案异质性大，因此目前仍应限制在多学科讨论框架下，最好在临床研究环境中实施。作者同时强调，活体供肝肝移植（LDLT）由于可以精准安排手术日期，在洗脱期控制方面具有明显优势，但并不能完全消除排斥风险。
4 What staging system is best for determining prognosis post-LT
关于LT后预后评估的分期体系，文章指出，单纯依赖影像学的传统分期系统已越来越难以满足现代移植肿瘤学需求。术前影像与术后病理常存在不一致，且微血管侵犯（MVI）、卫星结节、淋巴结转移、肿瘤分级等关键预后因素往往只能在切除肝病理中获得。因此，尽管术前影像分期对于是否进入移植流程至关重要，但移植后真正的风险分层“金标准”仍是切除肝病理评估。
作者强调，除肿瘤大小和数目外，MVI、卫星灶及病理分级均具有重要预后意义。随着新辅助免疫治疗的兴起，未来更理想的分期模型应将病理信息、AFP动态变化、循环肿瘤DNA（ctDNA）及治疗反应指标纳入整合，而不仅是移植前的静态肿瘤负荷。
5 Post-transplant palliative therapy
在移植后姑息性应用ICPI方面，文章总体态度更为谨慎。由于实体器官移植受者存在明显移植物排斥风险，免疫治疗传统上被视为相对禁忌。现有研究显示，LT后使用ICPI的移植物排斥率约为28%–37%，且存在相当比例的移植物丢失。尽管少数病例和小系列观察到疾病控制，甚至在个别阿替利珠单抗相关病例中未见排斥，但总体证据仍十分有限。
作者认为，移植后ICPI应用前应尽可能进行移植物活检、评估PD-L1表达，并在必要时强化免疫抑制，同时实施严密实验室和临床监测。文中指出，移植物PD-L1表达可能是一个具有实际意义的排斥风险生物标志物：在有限病例中，PD-L1阳性移植物更易发生排斥，而PD-L1阴性者耐受性似乎更好。然而，该指标在移植前后的动态变化及预测稳定性仍不明确。因此，现阶段LT后ICPI仅适用于肿瘤学需求迫切、经多学科充分评估后的高度筛选患者。
6 Biomarkers for risk stratification and patient selection
文章最后系统讨论了围LT期ICPI应用的生物标志物问题。作者认为，在当前所有候选指标中，移植物PD-L1免疫组织化学表达是最具有临床可操作性的排斥风险分层工具。相比之下，肿瘤免疫微环境（TIME）、ctDNA及肿瘤突变负荷（TMB）虽具有潜力，但目前仍主要处于研究阶段。
对于ctDNA，文章总结了中国学者在LT围手术期开展的回顾性研究，显示移植前或移植后ctDNA阳性与更高复发率、更短RFS或无病生存（DFS）相关，而ctDNA转阴则提示更佳预后。这意味着ctDNA可能有助于识别真正从LT中获益的患者，并反映微小残留病灶（MRD）状态。然而，其敏感性、特异性及标准化应用尚不充分。对于TMB，作者指出其检测方法、阈值设定及不同癌种之间的可比性问题尚未解决，在HCC与围移植期决策中的实际价值仍待验证。
7 Discussion and future directions
在讨论与展望部分，作者再次回到“抗肿瘤免疫—移植物耐受”三阶段时间调控框架，认为这是理解围LT期ICPI应用的关键。文章总结认为，ICPI已从晚期HCC治疗逐步向更早期、潜在治愈性场景拓展，作为降期和桥接手段具有重要潜力，但其应用必须建立在严格风险—获益评估、合理洗脱期、个体化免疫抑制及多学科协作基础上。
作者还简要讨论了胆管癌，尤其肝门部胆管癌在移植与新辅助治疗中的进展，提示未来围移植期系统治疗理念可能进一步外推至其他肝胆恶性肿瘤。此外，文章强调未来需要前瞻性随机试验、标准化免疫抑制方案、长期移植物功能随访以及更可靠生物标志物开发，以实现真正个体化的移植肿瘤学治疗路径。
8 Conclusion
结论部分指出，免疫治疗已迅速从晚期HCC治疗延伸至更早期的潜在治愈性阶段。在LT背景下，ICPI可作为帮助超标患者实现降期和桥接的重要工具，并在联合LRT时进一步增强肿瘤控制。然而，其围LT期应用仍需审慎推进。现有证据支持在严格筛选患者中持“谨慎乐观”态度，尤其是当洗脱期充分、移植时机可控、免疫抑制管理个体化时。LDLT在时间安排上具有明显优势，但长期移植物与肿瘤学结局仍需更多研究。总体而言，围移植期ICPI安全整合的未来，取决于生物标志物驱动的患者筛选、标准化临床试验设计以及移植肿瘤学多学科管理模式的持续完善。
