腺垂体是重要的内分泌器官，由多种关键内分泌细胞构成，可调节外周靶器官的生长、发育、行为、泌乳、生殖及内环境稳定与代谢功能，同时调控甲状腺、肾上腺、性腺等外周内分泌腺的活动。近年来，苏木精-伊红染色、免疫组织化学染色、电镜观察、垂体内分泌细胞系建立与移植、流式细胞术、免疫印迹、定量聚合酶链反应、蛋白质组学、离子通道及信号通路研究等技术，在实验室啮齿类动物不同生理与病理生理状态下，为垂体结构与功能提供了新的认知。此类研究有望为人类垂体疾病的诊疗做出重要贡献。本综述旨在为内分泌学家与神经内分泌学家聚焦呈现垂体领域的最新研究进展，不再赘述经典理论。
1 引言
哺乳动物腺垂体激素分泌的调控是神经内分泌学的核心议题。除下丘脑释放激素经垂体门脉系统运输至垂体外，研究已证实下丘脑存在多种神经纤维投射至腺垂体。垂体内受体、调节因子及激素的表达与作用，以及新发现的生物活性肽与因子对腺垂体激素分泌的影响，已有大量报道。经典理论认为，腺垂体主要包含五种同源外胚层原基特异性内分泌细胞，在胚胎发育过程中呈现严格的时间调控、同种激素细胞紧密成网及空间有序分布的特征，分别为生长激素细胞（GH细胞）、催乳素细胞（PRL细胞）、促性腺激素细胞（FSH/LH细胞）、促肾上腺皮质激素细胞（ACTH细胞）及促甲状腺激素细胞（TSH细胞）。该腺体发育已被广泛研究，其精确的时间、空间及激素依赖性细胞网络化模式的特定机制已得到解析。在正常垂体中，细胞转录、转录后调控及不同时相转录因子的协同作用，共同维持内分泌垂体的正常结构与功能。下丘脑核团、背外侧区、漏斗及近垂体区的调节激素与神经递质，调控激素的合成、分泌及内分泌细胞的增殖与分化。由于啮齿类是常用实验模型，对其垂体从形态、细胞生物学、激素合成与分泌到饮食与药物影响的详细分析，对阐明垂体基础生理学与调控机制至关重要。
2 垂体结构生物学
2.1 垂体解剖与结构
垂体是位于颅底蝶鞍上方垂体窝内的中枢性复杂内分泌器官，分泌多种肽类激素，调控外周内分泌腺与器官的功能。依据胚胎发育与组织学特征，垂体分为腺垂体（前叶）与神经垂体（后叶）。腺垂体由干细胞动态分化形成的内分泌细胞构成，同种激素细胞间存在紧密连接，主要接受门脉系统、直接神经支配及外周激素的调节信号。神经垂体接收来自室旁核与视上核的神经分泌末梢，将血管加压素与催产素释放入体循环。传统观点认为腺垂体起源于原始口腔外胚层（Rathke囊），神经垂体起源于间脑的神经外胚层（神经垂体芽或漏斗囊）。但斑马鱼（her4.3+）与小鼠（Sox1+）的研究显示，神经板前体细胞可贡献于神经垂体与腺垂体的部分细胞群；垂体细胞来源的维甲酸降解酶Cyp26b1可精细调控prop1+祖细胞向激素产生细胞的分化。这些发现挑战了腺垂体细胞完全来源于非神经外胚层的传统认知，证明神经垂体与腺垂体细胞间的串话影响垂体细胞分化，进一步动摇了腺垂体细胞仅源于非神经外胚层谱系的观点。垂体位于蝶鞍隔上方与下方，垂体柄悬于下丘脑下方，上部为鞍隔上部分，下部主要为内分泌组织。垂体早期发育分为远侧部、结节部与中间部：远侧部是垂体主要组成部分，腺细胞聚集成索、簇及同种激素细胞网络，细胞间富含窦状毛细血管；组织学染色显示其含嫌色细胞（约占50%）、嗜酸性细胞（约占40%）与嗜碱性细胞（约占10%），嗜酸性细胞多分布于边缘带，嫌色细胞与嗜碱性细胞多分布于中央带，嗜酸性细胞按分泌颗粒大小与免疫反应分为GH细胞与PRL细胞，嗜碱性细胞体积大、直径约15–25微米，多为圆形、卵圆形或多角形，胞质含大小不一的嗜碱性颗粒，可分为促甲状腺素细胞（thyrotropes）、促性腺激素细胞（gonadotrophs）与促肾上腺皮质激素细胞（corticotropes）；结节部与漏斗柄以薄层结缔组织分隔，厚约25–60微米，因垂体门脉静脉穿行而血管丰富，细胞呈索状纵向排列于血管间，多为立方或柱状，直径约12–18微米，含大量小分泌颗粒、小脂滴与糖原颗粒；中间部较窄，约占人类垂体的2%，由大小不一的囊泡结构及部分嫌色细胞、嗜碱性细胞构成，其中的嗜碱性细胞主要为黑素细胞刺激素细胞（MSH细胞），胞质富含线粒体、发达粗面内质网与高尔基复合体，含直径约200–300纳米的分泌颗粒，电子密度各异。垂体并非细胞的随机聚集，而是具有高度有序的空间结构，其特殊的微环境（如边缘细胞层、致密细胞簇）形成富含干细胞（如SOX2阳性细胞）的功能生态位，对组织稳态、可塑性与再生至关重要；啮齿类与牛垂体中SOX2阳性细胞的分布模式相似，主要定位于边缘细胞层、致密簇及实质内散在细胞，体现该结构的跨物种保守性。垂体还含非内分泌细胞如滤泡星状细胞（FS细胞），通过钙信号与缝隙连接介导细胞间通讯，调控内分泌细胞活性。FS细胞在垂体内形成网络，与其他细胞类型通讯，参与调节激素分泌与潜在的干细胞更新。垂体含对器官发育、稳态维持与损伤修复至关重要的干细胞群，主要为SOX2阳性，可分为两个生态位：边缘细胞层生态位（MCL-niche）与实质生态位；啮齿类中MCL-niche的CD9/SOX2双阳性细胞是主要的干细胞来源，位于Rathke裂旁，支持垂体细胞更新；实质生态位的SOX2阳性细胞形成致密簇，对损伤或生理刺激具有抵抗性，是新细胞的来源。正常组织中SOX2表达于胃上皮的干/祖细胞，但基因敲除研究显示SOX2本身对胃干细胞与上皮自我更新及正常组织再生并非必需，提示正常稳态下干细胞池的维持可独立于SOX2功能，可能通过代偿机制或其他核心转录网络实现；SOX2在前肠来源组织（如食管、气道上皮）中的作用具有剂量依赖性与高度情境依赖性。
2.2 组织学与免疫组织化学
免疫组织化学利用特异性抗体检测组织与细胞中抗原的分布。甘丙肽（GAL）是一种神经激素或神经递质，在神经内分泌轴中发挥调节摄食、胰岛素水平与生长抑素释放等多种生理功能，腺垂体中存在大量GAL免疫阳性细胞。囊泡谷氨酸转运体1（VGLUT1）在小鼠腺垂体促肾上腺皮质激素细胞中被检测到，大鼠腺垂体中也证实了GAL免疫反应细胞的存在，并利用抗β-LH与抗β-FSH抗体证明了LH、FSH及LH–FSH共表达促性腺激素细胞的存在。大鼠腺垂体中发现含γ免疫反应阳性纤维的干扰素，这些纤维包绕腺细胞并与之紧密连接，周围富含血管，纤维深入血管壁。大鼠腺垂体中VGLUT2的表达在不同腺内分泌细胞中呈现差异模式：LH细胞中VGLUT2阳性信号最普遍，几乎全细胞表达；TSH细胞中表达显著；FSH细胞中表达中等；而PRL、GH与ACTH细胞中VGLUT2表达极低或无，提示其在这些细胞类型中功能参与有限，具体作用尚不清楚。P物质（SP）与免疫反应神经纤维存在于不同胎龄胎儿的腺垂体中，SP纤维主要位于腺垂体前叶中央区与侧区交界处，接触血管与腺体组织，随发育形态与分布发生变化。大鼠腺垂体中还检测到少量降钙素基因相关肽（CGRP）、5-羟色胺（5-HT）、生长抑素（SOM）与SP阳性神经纤维，其中SP免疫反应纤维是血管运动调节因子。双标研究提示这些神经纤维与ACTH、GH、TSH等内分泌细胞密切相关，电镜观察显示SP与CGRP纤维与腺体内分泌细胞形成突触。γ-氨基丁酸（GABA）免疫阳性末梢分布于大鼠腺垂体外侧与浅表层，GABA能神经纤维直接调节促性腺激素细胞、生长激素细胞与促甲状腺激素细胞的分泌。电场刺激垂体10分钟可通过刺激该腺体神经纤维显著提高FSH与LH分泌水平，该效应可被选择性钠通道阻滞剂TTX阻断，表明神经纤维动作电位参与其中。PRL细胞可通过PRL阳性分泌颗粒的免疫荧光染色检测，GH3细胞系（大鼠PRL与GH产生细胞）中可观察到PRL基因表达，人诱导多能干细胞（iPSC）来源的垂体细胞中PRL产生细胞表现出与体内垂体相似的分泌反应性。GH细胞可通过GH抗体的免疫组织化学染色检测，垂体发育不全时可见GH分泌减少；大鼠腺垂体GH细胞按形态分为三型：I型（成熟型）含直径约350纳米的大分泌颗粒，II型（中间型）含大小混合的颗粒，III型（未成熟型）含直径约150纳米的小颗粒，生长激素释放激素（GHRH）刺激的GH分泌与糖皮质激素密切相关，三型GH细胞对GHRH的敏感性存在差异，反映成熟度与功能的差异，提示糖皮质激素不仅影响GH合成，还调控分泌机制。PRL细胞的分泌颗粒形态多样，直径更大（700–900纳米），球形颗粒直径范围为100–800纳米，存在显著的颗粒大小异质性；非典型细胞则含较小的球形颗粒（约150–200纳米），代表共产生GH与PRL的过渡形式，其颗粒包括仅标记GH的颗粒、仅标记PRL的颗粒及同时标记GH与PRL的混合颗粒，可通过免疫金细胞化学（10 nm与20 nm金颗粒）清晰区分。GH细胞与PRL细胞的关键区别在于颗粒大小与形态的差异，PRL细胞的颗粒形态具有显著异质性，涵盖典型与非典型亚型。
2.3 垂体发育生物学
垂体的发育进程涉及其结构组织与功能连接的协同建立。在此过程中，内分泌细胞逐渐形成有序的空间分布，并与发育中的血管网络建立密切联系，为精确的激素调控奠定基础。垂体发育与其血管结构的形成密切相关，密集毛细血管网络的建立实现了内分泌细胞与循环的高效物质交换；尤其是下丘脑-垂体门脉系统，在将下丘脑调节信号输送至腺垂体中发挥核心作用，将结构发育与内分泌功能连接起来。除血管运输外，调节因子还可通过门脉血管周围的间质间隙扩散，提示发育中腺体存在互补的信号分布途径。垂体多肽激素通过胞吐作用释放到细胞外组织液中，被垂体多孔毛细血管吸收后进入血液发挥作用。透射电镜观察牛与大鼠垂体，在细胞间隙中可见相邻垂体内分泌细胞存在大小、形态与电子密度相似的颗粒；免疫胶体金标记结合透射电镜观察到ACTH细胞的分泌颗粒向细胞膜外突出，免疫金标记的分泌颗粒被分泌至细胞外，提示ACTH细胞的分泌模式除胞吐外还可能包含外分泌顶向释放。综上，垂体发育的特征是空间组织、血管网络与神经内分泌连接的协同形成，共同构建了成熟腺体精确激素调控的功能框架。
2.4 细胞分化
细胞分化是推动垂体功能成熟的关键过程之一。在发育与出生后，垂体祖细胞可分化为多种激素产生内分泌细胞类型，包括生长激素细胞、催乳素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促甲状腺激素细胞与促性腺激素细胞，该过程受垂体微环境内的转录程序与细胞间信号调控。整个垂体发育过程中，促性腺激素产生细胞经历由形态发生信号与转录因子调控的逐步分化过程，驱动祖细胞向特定内分泌细胞类型转化。除不同内分泌细胞类型的生成外，垂体细胞分化伴随激素合成、储存与调节分泌等功能特性的逐步建立。近期单细胞转录组研究显示，分化的垂体细胞逐渐获得与内分泌功能相关的基因表达谱，反映其向激素产生细胞的成熟过程。最新证据表明，垂体内分泌细胞类型并非随机分布，而是组织成独特的结构与功能网络，其与血管的特征性关系可能导致激素输出的差异。此外，垂体细胞分化在生理条件下仍具有适应性，激素需求的变化可影响内分泌细胞群的活性与组成，提示分化细胞保留了一定程度的功能可塑性，有助于维持内分泌稳态。综上，垂体细胞分化不仅包括特定内分泌细胞类型的形成，还涉及其功能成熟、空间组织与适应能力。
2.5 旁分泌与滤泡星状细胞
腺垂体还含有一种无颗粒的嫌色细胞，称为滤泡星状细胞（FS细胞），最早于1953年被鉴定。FS细胞位于前叶内分泌垂体中，呈星状形态，无颗粒，包绕小的滤泡样结构，通过长的细胞质突起相互连接，约占垂体细胞总数的5%–10%。FS细胞位于分布于整个腺垂体的小囊腔或假囊腔的腔内，其细长的细胞质突起形成嵌入垂体内分泌细胞的三维解剖网络，通过缝隙连接彼此相连并与内分泌细胞形成网络，介导电信号传递与代谢产物交换，维持垂体稳态。FS细胞主动共享垂体内部与外部的神经元信号，共同为生理或病理生理条件下协调腺垂体功能提供有效途径。尽管FS细胞不产生任何垂体激素，但其靠近周围内分泌细胞的特征性长细胞质突起提示其通过细胞间通讯发挥调节作用。FS细胞在垂体中形成广泛而复杂的三维网络，通过吞噬退化的细胞发挥清除作用；通过释放多种生长因子与细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）、白血病抑制因子（LIF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）与卵泡抑素）调控内分泌细胞；并通过长突起与缝隙连接引发大规模的细胞间通讯。幼年大鼠FS细胞的分裂指数在垂体细胞中最高，随年龄增长而下降；幼年大鼠FS细胞可分化为内分泌细胞，但成年大鼠中这种增殖与分化极为罕见，成年后的增殖常与肿瘤形成相关。FS细胞通过IL-6在小鼠垂体细胞系（TtT/GF）中发挥自分泌作用，促进自身增殖；IL-6还可通过旁分泌效应刺激催乳素（PRL）与黄体生成素（LH）的分泌。Hedgehog（Hh）信号通路是胚胎发育、成人组织稳态与再生中至关重要的细胞间通讯网络。在垂体背景下，ACTH稳态指生理条件下ACTH细胞群体的稳定维持及稳态ACTH合成与基础分泌的保持。研究表明Hh信号对ACTH稳态并非关键，但在GH产生的生长激素细胞与FS细胞中发挥重要作用：FS细胞中Hh信号增强可通过旁分泌机制释放血管活性肠肽（VIP），刺激生长激素细胞的GH产生/释放，因此Hh信号通过FS细胞作为VIP-GH调控回路中的旁分泌枢纽调节GH产生/分泌。FS来源的IL-6在正常与肿瘤垂体环境中发挥双重作用：促进肿瘤细胞增殖并诱导癌基因诱导的衰老（OIS）以稳定良性肿瘤，因此IL-6可在垂体腺瘤中启动并维持衰老程序。FS细胞包含具有不同基因表达谱的亚群，部分为垂体干细胞，特征性表达干细胞标志物SOX2、S100β、SOX9、PROP1、GFRα2与CD9（免疫组织化学分析结果）。Claudin-9几乎在所有FS细胞中表达，形成对维持上皮屏障完整性至关重要的紧密连接，该上皮屏障功能对干细胞行为与命运决定至关重要。垂体中IL-1β、IL-6与TNFα主要由FS细胞分泌，FS细胞是垂体中IL-6的主要来源，无需外源刺激即可产生并分泌IL-6。综上，FS细胞并非垂体内的单纯支持细胞，而是执行复杂的旁分泌调控功能，通过多条信号通路动态控制垂体激素分泌、干细胞增殖、肿瘤细胞衰老与进展；这种衰老机制不仅是垂体肿瘤中的病理副产物，也是肿瘤生长在自我调节下的稳态的重要组成部分。
3 垂体的分子调控
3.1 细胞增殖
作为机体的重要内分泌腺，垂体分泌的激素调节机体几乎所有生理活动。在动物疾病模型或体外培养的垂体细胞中常可观察到垂体细胞的增殖与凋亡。下丘脑激素如促甲状腺激素释放激素（TRH）可促进腺垂体细胞增殖。垂体细胞表现出多种细胞分裂或增殖迹象，如增殖细胞核抗原染色、衰老信号阳性细胞及老年大鼠腺垂体中的凋亡细胞，提示成年大鼠垂体中存在细胞增殖、衰老与凋亡的动态平衡。
3.2 凋亡
观察发现，甲状腺素处理的大鼠垂体促性腺激素细胞（促性腺激素细胞）核膜不清或消失，线粒体嵴断裂或消失，出现髓样变与空泡化改变；粗面内质网肿胀伴脱颗粒。甲状腺素可导致大鼠垂体细胞超微结构的退行性改变，过量甲状腺素通过干扰粗面内质网（RER）内的质子梯度与氧化还原环境，抑制蛋白质折叠相关酶的活性，导致未折叠蛋白积累，触发内质网应激，破坏粗面内质网的蛋白质合成并抑制核转录功能，最终引起垂体促性腺激素细胞超微结构退化与内分泌功能障碍。除内质网应激外，线粒体途径也在垂体细胞凋亡中发挥关键作用：原代培养腺垂体细胞经地塞米松与传统中药“右归”处理后，培养3天采用Annexin V-FITC/PI双染、流式细胞术检测及Cell Quest软件分析细胞凋亡，罗丹明-123染色结合流式细胞术定量分析线粒体膜电位；结果显示右归丸组的线粒体膜电位下降程度显著低于单用地塞米松组，表明右归丸的抗凋亡作用与线粒体功能相关，参与线粒体介导的细胞凋亡通路。
3.3 非激素调节分子
除调控垂体细胞增殖与凋亡外，内分泌功能还受到一系列非激素分子的调节，这些分子是激素合成与分泌的重要调节因子，有助于在生理与病理条件下精细调节垂体的活动。代谢线索是非激素调控的重要层面：近期单细胞转录组研究显示，高脂饮食暴露会改变垂体内分泌细胞的组成与基因表达谱，包括生长激素细胞相关通路的改变，表明全身代谢状态可直接调控垂体细胞功能；肥胖可通过破坏细胞内应激反应通路损害垂体内分泌活性，具体而言，垂体中未折叠蛋白反应的IRE1α-XBP1分支缺陷会导致内分泌功能障碍与全身代谢紊乱；此外，代谢激素信号也参与垂体调控，研究显示生长激素细胞上的瘦素受体信号是高脂饮食条件下维持正常垂体转录组反应所必需的。单细胞转录组研究显示，全身炎症刺激可诱导小鼠垂体激素产生细胞广泛且具有细胞类型特异性的转录反应，其中促肾上腺皮质激素细胞的反应最强；该研究还证明垂体激素产生细胞在炎症条件下上调趋化因子基因表达，支持垂体微环境内内分泌细胞与免疫细胞间的通讯，提示垂体在介导炎症对机体多方面生理的影响中发挥多面作用。绵羊模型中，急性与持续性脂多糖诱导的炎症改变了腺垂体中促炎细胞因子及其受体的表达，包括IL-1β、IL-6与TNF-α相关信号组分，同时伴随LHβ、GnRHR与FSHβ的改变，提示腺垂体内的局部炎症反应与垂体分泌活性的改变相关。综上，非激素调节因子是垂体调控的组成部分，与经典内分泌通路共同作用，确保激素产生与全身稳态的精确控制。
3.4 蛋白质分子
哺乳动物垂体促性腺激素的分泌研究主要集中在细胞形态学及细胞内致密分泌颗粒的形成与释放。腺垂体通过特定内分泌细胞产生激素，调控多种生理过程，特定激素的水平反映了垂体在不同激素产生细胞群体中利用基因与蛋白质表达可塑性的能力。通过SDS-PAGE、Western blotting与Con A/HRP分析垂体、大脑皮层与肝组织的纯化囊泡中的蛋白质与糖蛋白，结果显示：垂体、皮层与肝组织的囊泡中均观察到不同分子量的糖蛋白，但仅垂体细胞囊泡含有糖蛋白LH，提示垂体细胞囊泡可能负责LH的储存与释放。采用串联质谱标签（TMT）标记、HPLC分级、LC/MS与生物信息学分析，研究促性腺激素释放激素（GnRH）对大鼠内分泌垂体蛋白质表达与磷酸化的影响：外源性GnRH治疗在不影响腺垂体形态结构的情况下增加了促性腺激素分泌，差异表达蛋白GNA15作为GnRH信号通路中的重要分子表达升高1.5倍；差异表达蛋白中包含多个对生殖至关重要、可能参与促性腺激素合成的核糖体蛋白。GnRH显著改变了蛋白激酶Cα（PRKCA）的磷酸化水平，提示PRKCA可能在GnRH信号转导中发挥作用。转化生长因子β（TGFβ）不仅改变细胞运动性，还显著影响多种细胞内蛋白质的表达与相互作用网络，TGFβ处理导致51种蛋白上调、112种蛋白下调，受影响蛋白主要参与肌动蛋白细胞骨架组织、细胞黏附、细胞外基质与DNA复制等生物学过程。垂体存在复杂的蛋白质连接与分子相互作用，调控垂体细胞功能。近期蛋白质组学技术的进步实现了垂体各亚区蛋白质表达的全景分析：一项标志性研究建立了首个垂体叶特异性蛋白质组图谱，鉴定出4090种总蛋白，其中1446种在叶间呈现差异表达模式，包括生长激素（GH）与促甲状腺激素β亚基（TSHβ）的区域分布差异。蛋白质组学研究揭示Prop1表达祖细胞是内分泌细胞的共同起源，通过Cre/LoxP小鼠模型阐明了其发育轨迹。此外，GnRH刺激后大鼠内分泌垂体的蛋白质组学与磷酸化蛋白质组学分析鉴定出6762种蛋白与15379个磷酸化位点，其中28种蛋白上调、53种蛋白下调，与激素分泌调控相关。猪垂体在环境胁迫下的差异表达蛋白揭示了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调控机制。垂体肿瘤的蛋白质组学研究显示NOTCH3与PTPRJ等蛋白上调，与自噬相关蛋白BECLIN1、LC3的表达相关；垂体血色病的蛋白质组特征提示铁代谢失调特异性影响前叶功能。新兴的多组学技术如空间形态蛋白质组学（INSIHGT）整合单细胞转录组学与蛋白质组学，已成功用于解析垂体细胞的分子网络。蛋白质组学技术通过对垂体蛋白质表达、翻译后修饰与分子相互作用的高分辨率分析，显著推进了对内分泌细胞异质性、分化调控与疾病发病机制的理解。多数下丘脑刺激性激素（如GHRH）通过Ca2+通道增加垂体内分泌细胞内的Ca2+内流，这种胞内Ca2+升高不仅触发激素分泌，还刺激Pit-1表达，进而调控激素与膜蛋白的合成，连接同种激素的分化细胞。
3.5 转录因子
3.5.1 bHLH转录因子在垂体发育中的协同调控与补偿机制
通过分析Mash1、Math3与Neurod三重突变小鼠，揭示了这些碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）基因在垂体发育中的协同作用与相互补偿机制。形态学上，三重突变体（Mash1/Math3/Neurod）的腺垂体与正常垂体相似，但神经垂体导管未闭合；GH、FSH与ACTH的产生水平显著降低，PRL水平升高。Mash1参与垂体祖细胞的分化，但单独不足以诱导激素产生细胞的生成；Mash1与Math3、Neurod协同，对ACTH与促性腺激素细胞的分化至关重要；Math3与Mash1、Neurod协同，对生长激素细胞的分化至关重要；Mash1、Math3与Neurod协同调控腺垂体发育过程中祖细胞分化的时机，对垂体形成必不可少，且功能上可相互补偿。Neurod可能与未被检测到的其他bHLH因子（如Neurog2）共同作用，确保垂体发育的完整性。这些基因协同控制垂体祖细胞分化的时机，对垂体激素产生细胞亚型的特化至关重要，且存在明显的基因间补偿机制，即使某些基因缺失仍能保证一定程度的垂体发育。这些bHLH基因不仅在垂体发育中发挥关键作用，还对维持腺体的结构与功能完整性至关重要。
3.5.2 ACTH-FGF1信号轴在垂体结构与功能维持中的旁分泌调控
成纤维细胞生长因子1（FGF1）由促肾上腺皮质激素细胞作为旁分泌信号分子产生，在决定垂体结构与大小中发挥关键作用。对腺垂体不同细胞类型间细胞间通讯机制的探索，凸显了促肾上腺皮质激素细胞在垂体发育后期阶段的关键作用。阻断促肾上腺皮质激素细胞分化会导致垂体发育不全，并对与这些细胞直接接触的生长激素细胞产生显著影响。靶向促肾上腺皮质激素细胞限制性转录因子Tpit的基因敲除实验显示，Tpit缺陷小鼠表现为生长激素（GH）减少、分泌颗粒严重减少、细胞极性丧失，最终导致全身性生长迟缓。单细胞转录组学揭示Fgf1是促肾上腺皮质激素细胞特异性、Tpit依赖的靶基因，介导这些细胞与表型缺陷；有趣的是，Fgf1缺失可模拟Tpit缺失的部分表型，提示这两个因子在垂体发育不全
