患有左心发育不良综合征（HLHS）或其他单心室（SV）病变并接受一期单心室姑息治疗（S1P）的婴儿，可能因心力衰竭或其他高风险特征而需要早期心脏移植，但最佳的移植转诊时机尚不明确，且转诊过程可能存在不公平性。研究人员利用美国国家儿科心脏病质量改进协作组（NPC-QIC）登记数据库，对2016年至2022年间接受S1P治疗的婴儿进行了一项回顾性队列研究。研究采用竞争风险模型评估了“心脏移植转诊”（TxR）和“未经移植转诊死亡”这两种竞争性结局的预测因素。通过“儿童机会指数”（COI）来评估婴儿居住社区的社会经济机会水平。研究共纳入2,960名婴儿。来自较低机会社区的婴儿具有更低的出生体重，更少在产前得到诊断，并且在术前更可能需要机械通气，而来自较高机会社区的婴儿则相反。在一年的随访期内，估计有79%的婴儿存活，16%死亡，5%接受了移植转诊，不同社区机会水平或种族背景下的结局没有显著差异。在多变量分析中，在控制已知风险因素后，社区机会水平和种族均与任何一种结局无显著关联。术前的显著三尖瓣反流（TR）是预测移植转诊的最强因素，同时也是导致未经移植转诊死亡的主要风险因素。多种非心脏风险因素也能预测未经移植转诊的死亡。S1P术后一年的生存率接近80%，但未经移植转诊的死亡发生率是移植转诊的三倍。总体研究未发现明显的不公平差异，不过在来自较低机会社区的婴儿中，与死亡相关的非心脏风险因素更为普遍。制定标准化的转诊指南可能有助于早期识别出可能受益于更早移植转诊的高危婴儿。
左心发育不良综合征（HLHS）及相关单心室（SV）病变婴儿的生存率在过去30年间已得到显著改善。然而，婴儿死亡率仍然居高不下，近期的基于人群的研究表明，第一年内的死亡率高达45%，这促使在护理的不同阶段采取多种策略以改善预后。心力衰竭在HLHS婴儿中较为常见，据单心室重建（SVR）试验的幸存者数据显示，有5%的婴儿在第一期和第二期姑息治疗之间会发生心力衰竭事件（包括进入移植等待名单、死于心力衰竭或出现IV级心力衰竭症状）。在第一期姑息治疗（S1P）住院期间死亡或接受移植的婴儿，其心力衰竭的发生率可能更高。
心脏移植已成为患有心力衰竭或其他高危特征的婴儿，替代传统分期姑息治疗的一种可行选择，目前HLHS婴儿的等待名单和移植后结局已与其他先天性心脏病（CHD）患者相当。大量关于HLHS预后的文献集中在“无移植生存”上，这使得确定最佳的移植应用和时机变得复杂。虽然尚未直接探讨HLHS婴儿获得移植的机会，但间接证据表明可能存在不平等现象，即来自较低社会经济地位（SES）及少数种族或民族的HLHS婴儿接受移植的比例更低。
本研究旨在评估接受一期姑息治疗（S1P）的婴儿中，心脏移植转诊（TxR）和未经移植转诊死亡这两种竞争性结局的模式，以进一步理解移植转诊的规律，并确定这些规律是否会导致生命第一年内的预后差异。研究人员假设，与来自高SES社区的婴儿相比，来自低SES社区的婴儿的TxR率更低而未经移植转诊的死亡率更高；与白人婴儿相比，少数种族和民族婴儿的TxR率也更低而未经移植转诊的死亡率更高。
为开展这项研究，研究人员使用了国家儿科心脏病质量改进协作组（NPC-QIC）注册数据库，该数据库前瞻性地纳入了超过60家儿科心脏病中心收治的、需要接受S1P治疗的HLHS或HLHS变异型婴儿。研究纳入了2016年6月至2022年12月期间在NPC-QIC注册、接受S1P治疗且主要居住地在美国的婴儿。排除了种族或邮政编码数据缺失的个体。收集的匿名数据包括产前/胎儿因素、出生体重、胎龄、非心脏疾病/综合征、显著的三尖瓣反流（TR）或心室功能障碍（两者均定义为中度及以上），以及使用INTERGROWTH-21st体重-胎龄百分位数来识别小于胎龄儿（SGA；<第10百分位）。数据还涵盖了出生后第一年内的所有外科和介入操作，以及非操作性住院治疗。通过获取匿名的中心信息，确定了各中心每年的S1P手术量，并将其分为低容量（每年<8例S1P）、中容量（每年8-15例S1P）和高容量（每年>15例S1P）。研究人员使用婴儿出生时居住地的邮政编码，为其分配了儿童机会指数（COI）百分位数。COI 2.0是一个由29个社区层面健康指标组成的综合指标，分为教育、健康与环境、社会与经济三个领域。使用全国标准化的百分位数在美国范围内比较COI，并根据这些百分位数将每个婴儿分配到五个COI等级之一（<第20百分位 – “非常低”，20-40 – “低”，40-60 – “中等”，60-80 – “高”，>第80百分位 – “非常高”）。在统计分析方面，研究人员采用竞争风险方法，在考虑未经移植转诊死亡这一竞争风险的情况下，估计移植转诊的累积发生率，时间零点设定为S1P手术日期。使用R软件进行所有分析和图形绘制。
研究结果显示，在基线特征方面，最终队列包含2,960名接受S1P的婴儿。与来自高机会社区的婴儿相比，来自较低机会社区的婴儿出生体重更低（包括更多SGA），公共保险比例更高，术前需要机械通气的比例也更高。产前诊断的频率随社区COI的升高而增加，从“非常低”机会社区的85%增加到“非常高”机会社区的93%（p<0.001）。这些婴儿接受S1P手术时年龄更大但体重更轻。
在移植转诊结局方面，对于整个队列，竞争性结局的估计累积发生率显示：S1P术后180天时，85%的婴儿存活且未接受移植转诊，12%死亡，3%接受了移植转诊；到360天时，这些比例分别为79%、16%和5%。大多数未经移植转诊的死亡（57%）发生在S1P住院期间，而移植转诊则相对均匀地分布在第一年的各个阶段（38%在S1P住院期间，23%在出院居家期间，16%在S2P住院期间，23%在S2P术后至一岁期间）。根据社区COI等级和种族分层的累积发生率曲线显示，基于COI等级或种族/民族，移植转诊率没有显著差异。对于未经移植转诊的死亡，来自“非常高”机会社区的婴儿有较低累积发生率的趋势（p=0.10），而种族对该结局没有差异（p=0.50）。在99名S1P术前有显著TR的婴儿中，与白人婴儿相比，黑人婴儿接受移植转诊的趋势较少，S1P术后360天时没有黑人婴儿接受移植转诊，而白人婴儿的移植转诊率为15%（p=0.14）。
在多变量Fine and Gray竞争风险模型中，在控制其他因素后，社区COI等级或种族/民族均与S1P术后的移植转诊或未经移植转诊的死亡无显著关联。而产前诊断、女性、S1P术前中度及以上TR、HLHS诊断以及术前机械通气均与更高的移植转诊可能性相关。多项心脏风险因素（如限制性或房间隔完整、肺静脉异常）以及非心脏风险因素（如早产、小于胎龄儿、心脏外畸形、遗传综合征）均与未经移植转诊的死亡风险增加相关。在低容量中心治疗的患者比在高容量中心治疗的患者有更高的未经移植转诊死亡风险。在S1P术前有中度及以上TR的婴儿亚组分析中，在控制相同风险因素后，亚裔、黑人和多种族儿童比白人儿童接受移植转诊的可能性显著降低（风险比HR 0.00，p<0.001）。
对于接受二期姑息治疗（S2P）的2,290名婴儿的多变量分析显示，移植转诊风险与社区COI无关，但与种族有关，亚裔患者被转诊的可能性显著更高。S2P术前超声心动图显示的显著心室功能障碍或TR也是S2P术后移植转诊的风险因素。社区COI与未经移植转诊的死亡风险相关，与来自“非常低”机会社区的婴儿相比，来自“低”、“中等”和“非常高”COI社区的婴儿未经移植转诊的死亡风险显著更低。S1P中心容量低和中等（每年≤15例S1P）与更高的未经移植转诊死亡风险相关，S2P时存在显著功能障碍和TR也是风险因素。
讨论部分指出，本研究首次评估了HLHS及相关病变婴儿在高风险的第一年内的移植转诊（TxR）模式。研究发现移植转诊相对罕见，仅发生在约5%的婴儿中，而未经移植转诊的死亡是其三倍。显著的三尖瓣反流（TR）成为移植转诊最强的预测因子，也是未经移植转诊死亡的主要风险因素。非心脏合并症，如早产、出生体重小、存在心脏外畸形和遗传综合征，也独立地增加了未经移植转诊死亡的风险。在总体人群中，未发现基于社区机会或种族的移植转诊或未经移植转诊死亡存在显著差异，但有几个显著的例外：S1P术前有显著TR的黑人婴儿，其移植转诊率显著低于具有相似风险因素的同伴；来自最低机会社区的婴儿仅在S2P术后未经移植转诊的死亡率更高。这些结果与既往研究共同强调，在确定这些患者最佳且公平的管理策略方面仍面临挑战，但也反映了在改善受影响婴儿预后方面已取得的进展。只有一小部分患者退出了单心室姑息治疗策略转而接受移植，并且这些退出相对均匀地分布在第一年。未经移植转诊的死亡在整个第一年内比移植转诊更常见，这一发现与过去15年的其他研究一致。研究结果提出了一个重要问题：为了最小化死亡率，针对这一高危人群的理想移植转诊率（及其时机）应该是多少？以及哪些患者最适合通过移植来获益？识别心脏死亡风险因素可能有助于识别那些能从早期移植转诊中受益的患者，从而提高总体生存率。在本研究人群中，无论是S1P还是S2P时期的三尖瓣反流，都是死亡的主要风险因素。通过早期转诊这些患者，鉴于他们继续接受姑息治疗的结局不良，总体死亡率可能会得到改善。然而，研究人员发现许多未经移植转诊死亡的风险因素是非心脏性质的，因此不太可能通过心脏移植作为替代策略来缓解。早产、出生体重小、心脏外畸形和遗传综合征都导致了队列中死亡率的增加，这与既往关于HLHS和其他先天性心脏病变的研究结果一致。个体化的方法，结合多种策略（包括Norwood姑息、混合S1P、机械循环支持和移植），将是必要的。精确医学和基因组学的日益应用也可能有助于识别可能更适合早期移植的高危患者。
与研究假设相反，总体移植转诊率和未经移植转诊的死亡率在来自较低机会社区或少数种族的婴儿中并未降低。既往研究表明，社区SES和黑人种族是S1P术后死亡的风险因素。在本队列中，来自低机会社区的婴儿以及黑人婴儿，在出生时和S1P时的体重均低于高机会社区的婴儿，且低COI社区的婴儿产前诊断率更低。尽管这些风险因素比例更高，但总体人群的未调整和调整后的移植及死亡风险相似。可能的解释包括，针对高风险间期实施的强化家庭监测项目以及让婴儿在间期期间住院，这些策略可能降低了间期死亡率，从而减轻了社区和社会经济因素的影响。
研究数据确实发现了两个可能持续存在的不公平现象。首先，在S2P术后，来自“非常低”机会社区的婴儿未经移植转诊的死亡风险增加，这表明在S1P住院和间期这一受严密监测的时期之外，社区机会和社会经济因素对总体生存率仍然重要。其次，在最高危的患者群体中（S1P术前有显著TR的婴儿），没有黑人、亚裔或多种族儿童被转诊至移植，而15%的白人儿童被转诊，这一差异在控制其他风险因素后仍然显著。这很重要，因为研究证明了显著TR对总体结局的影响。需要进一步评估这种差异的原因，并确保所有儿童都能公平地获得移植机会。在其他领域已被证明能减少不公平的标准化转诊指南，可能有助于实现这一目标。
研究的局限性包括：NPC-QIC对“移植转诊”这一早期退出标准缺乏明确定义，可能导致分类偏倚；不同中心对移植转诊的阈值和患者资格标准不同；所有数据为中心报告，缺乏集中的影像学核心评估或结局裁定；仅纳入有种族和邮政编码数据的患者，可能导致选择偏倚；未能获取个体家庭及患者的社会经济因素或更精细的普查区层面的儿童机会数据。
结论部分总结道，HLHS婴儿生命第一年的无移植总生存率接近80%，但仍有相当数量的婴儿在未经移植转诊的情况下死亡。显著的三尖瓣反流（TR）是心脏预测移植转诊的最强因子，也出现在许多未经移植转诊死亡的病例中，这表明需要考虑对这些高危儿童进行移植转诊。在总体队列中，未发现基于社区机会、种族或民族的不公平现象，但在最高危的新生儿亚组中观察到了移植转诊的不公平。在供体器官供应有限以及支持新生儿度过漫长等待期的能力不断提高的背景下，仍需继续工作，以确定对该人群进行移植转诊的最佳用途和时机。
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