威尔逊病(Wilson's disease, WD)是一种罕见的遗传性疾病，可导致铜(Cu)蓄积，主要累及肝脏和脑。该病临床表现多样，从无症候型到严重失代偿性肝病及急性肝衰竭(可伴溶血)，亦可表现为神经症状(震颤、强直、运动减少、共济失调及肌张力障碍)或精神症状(抑郁、行为及人格障碍)。诊断较为复杂，需综合多项实验室指标(血浆铜蓝蛋白、尿铜排泄量、肝铜含量)、临床体征(Kayser-Fleischer环、神经症状、溶血)及分子生物学检测结果，尚无单一检测可单独确诊。新检测方法如相对可交换铜(relative exchangeable copper, REC)测定或肝组织金属硫蛋白(metallothionein, MT)免疫组化染色可能简化诊断流程。驱铜治疗可使用螯合剂D-青霉胺(D-penicillamine)和三乙烯四胺(trientine)及锌盐(zinc salts)，但需终身治疗并定期监测，其中尿铜排泄量测定在监测中具重要作用。本文综述旨在总结WD诊断与治疗的关键要点。
威尔逊病(Morbus Wilson)诊断与治疗的研究综述解读
本文发表于《Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen》，针对威尔逊病(Wilson's disease, WD；德语Morbus Wilson, M. Wilson)——一种由ATP7B基因(编码铜转运P型ATP酶beta亚基，"ATPase copper transporting beta")突变引起的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍——目前临床面临的核心困境展开综述。WD因患病率较低(约1:30,000–50,000)、临床表现高度异质(可表现为无症状、肝炎、肝硬化、急性肝衰竭伴Coombs阴性溶血、神经锥体外系症状或精神异常)，且单一检测手段敏感性和特异性不足，导致早期诊断困难，延误治疗可致不可逆器官损伤甚至死亡。为此，研究人员基于2025年3月奥地利林茨(Linz)专家共识会议及同期发布的欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)2025年临床实践指南，系统梳理WD的诊断路径、新兴生物标志物、分子遗传学检测意义及规范化祛铜治疗方案与监测策略，以期为临床医师提供决策参考。
研究人员采用叙述性文献综述方法，综合分析了已发表的WD流行病学、病理学、临床诊断参数(血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、肝铜定量、Kayser-Fleischer环检查、相对可交换铜REC、肝组织金属硫蛋白免疫组化、ATP7B基因检测)、治疗(锌盐、D-青霉胺、三乙烯四胺)及长期随访监测数据，并结合EASL 2025指南与Leipzig评分系统进行整合评述。文中未涉及原始患者队列，属二次文献综合分析。
研究结果
Einleitung(引言)
WD由13号染色体ATP7B基因突变致肝细胞铜经由胆道排泄减少及铜掺入载铜蓝蛋白(holo-ceruloplasmin)障碍，引起铜在肝脏、中枢神经系统(ZNS)等器官蓄积。目前已报道超3000种ATP7B变异，近三分之一为致病性，欧洲人群最常见为p.His1069Gln(c.3207C>A)。约半数确诊患者已存肝硬化，年龄越大概率越高。神经型WD患者几乎均可见Kayser-Fleischer(K-F)环(铜沉积于角膜Descemet膜)，单纯肝型仅约50%。发病年龄多介于5–35岁，少数(3–8%)晚至40岁后。鉴于罕见性与表型多样性，临床易漏诊误诊。
Diagnose(诊断)
任何不明原因肝病(不限年龄)均应疑诊WD。肝病需与代谢性脂肪肝(MASLD/MASH)、酒精性肝病(metALD/ALD)、溶酸性脂肪酶缺乏(LAL-D)、自身免疫性肝炎(AIH)、病毒性肝炎鉴别；神经症状需与帕金森病、各类肌张力障碍、脊髓小脑性共济失调、特发性震颤及无血浆铜蓝蛋血症(acoeruloplasminemia)鉴别。诊断常采用Leipzig评分系统，综合K-F环、神经症状、溶血、血清ceruloplasmin(<14 mg/dl为较优截断值，灵敏度93%，特异度100%；但儿童及无症状者可有20%正常，且免疫比浊法测的是包括无活性脱辅基(apoceruloplasmin)在内的总量，酶氧化活性法更准但少常规开展，低ceruloplasmin亦见于失代偿肝硬化、急性肝衰、营养不良、蛋白丢失)、24小时尿铜(>100 µg/24 h提示有症状WD，但早期或无症状可正常，胆汁淤积/急性肝炎/ALF也可升高)、肝铜含量(正常15–55 µg/g干重，WD通常>250 µg/g，敏感性66–94%，特异性52–99%；降至75 µg/g可提敏至96.5%；正常基本排除WD，但胆汁淤积病、AIH、门窦血管病PSVD亦可升高；需至少1 mg干肝组织)、ATP7B双等位基因致病突变(金标准但非唯一，因大量VUS和意义未明确的剪切/调控区变异难判读)。
Serumcoeruloplasmin und Harnkupferexretion(血清铜蓝蛋白与尿铜排泄)
详见上述Leipzig评分参数说明，强调二者为非侵入初筛但均有局限性，不能单独排除或确诊。
Invasive Diagnostik: Leberhistologie und quantitative Kupferbestimmung(侵人性诊断：肝组织学与肝铜定量)
肝活检组织学早期多为脂肪变(难与MASLD区分)，进展可见汇管区/小叶炎及纤维化/硬化。罗丹宁(Rhodanine)铜染色敏感性仅11–56%(随纤维化进展铜入溶酶体方可染)，且胆汁淤积病(PBC、PSC、PFIC)可假阳性。肝铜定量是核心确诊依据之一。
Metallothionein(MT)免疫组化
研究人员指出肝组织细胞质MT免疫组化在WD患者呈>50%肝细胞弥漫性强阳性(敏感性85.7%，特异性96.9%)，对照组均为阴性或仅单个细胞阳性；只需常规活检石蜡标本，快速价廉，不受样本微量限制，适合急性肝损或疑难病例，但需注意锌诱导MT可致假阳性。
Relatives austauschbares Kupfer – ein neuer Biomarker für die Diagnose(相对可交换铜——新的诊断生物标志物)
相对可交换铜(relative exchangeable copper, REC)=可交换铜(exchangeable copper, ExCu)/总血清铜×100%。REC≥18.5%诊断WD的敏感性及特异性近100%，杂合子或健康亲属<15%。EASL 2025指南已纳入REC，≥15%可考虑启动治疗，亦适用于家族筛查。但因需血浆超滤原子吸收光谱法、即刻冻存48 h内检测，目前在部分地区尚未常规开展。
Genetische Abklärung(基因学检测)
ATP7B全基因测序/WES为重要佐证，特别用于先证者确诊后家系筛查。但需注意：众多错义/VUS解读困难；深内含子、调控区、同义变异影响剪接亦可致病却常被漏检；单纯基因型不足以确诊，必须结合生化与临床指标。
Therapie(治疗)
一旦确诊即终身治疗。建议初期低铜饮食(内脏、可可、贝类富含铜，证据有限)。一线：有症状者用铜螯合剂，无症状者可用锌盐(zinc acetate/sulfate)。均需空腹服用。
Zinksalze(锌盐)
锌诱导肠上皮细胞金属硫蛋白(metallothionein, MT)结合膳食铜促粪便排铜，亦诱导肝MT结合游离铜。推荐用于无症状检出者初始或螯合剂诱导后维持；不推荐单药治有症状者，不与螯合剂联用。常见胃肠反应(恶心、上腹痛、胃炎/十二指肠溃疡)，偶见贫血、胰酶升高。
D-Penicillamin(D-青霉胺, DPA)
经典螯合剂，结合血铜促尿排泄。副作用较多：骨髓抑制(白细胞/血小板减少)、发热、淋巴结病、狼疮样综合征、蛋白尿、皮肤弹性穿孔性肉芽肿(elastosis perforans serpiginosa)、皮肤松弛(cutis laxa)、扁平苔藓；早期(前3–6月)可出现神经症状 paradoxical恶化(paradoxical neurological worsening，多见于已有神经症状者)，推测与游离铜过快向CNS再分布有关，建议小剂量起始缓慢滴定。
Triethylentetramin(Trientine, 三乙烯四胺)
原为DPA不耐受替代药，结合血铜促尿排并可肠腔直接结合排粪，cupriuretic效应略弱于DPA。有两种盐：二盐酸盐(TETA-2HCl)与四盐酸盐(TETA-4HCl)，剂量不同。副作用少于DPA(过敏、关节痛、肌痉挛、铁粒幼细胞性贫血)，疗效非劣于DPA用于维持治疗。同样建议低剂量起始渐增以避免神经恶化。
Therapiemonitoring(治疗监测)
稳定期每6月复查临床、血常规、肝酶、胆红素、凝血、血清铜及ceruloplasmin(过低提示过量)。24 h尿铜：螯合剂诱导后3–6月升高，1年后维持期目标DPA为200–500 µg/24 h，trientine为150–500 µg/24 h；低于目标警惕过量，高于目标警惕依从差或治疗失败。新证据提示停螯合剂48 h后测尿铜<100 µg/24 h亦可用于评估。每年腹部超声(肝硬化者6月一次)；神经型患者定期神经科查体及必要时头颅MRI；治疗前肝硬度≥9.9 kPa提示肝硬化，治疗中可下降，<15 kPa且血小板≥150 G/l预后较好。
Fazit und Ausblick(结论与展望)
WD因表型广、发病率低、诊断复杂具挑战性。REC测定与肝MT免疫组化有望提升无创/快速诊断准确性，后者尤适于急性肝衰需快速决策时。治疗方面螯合剂适于有症状者，锌盐适于无症状者，终身治疗及规律监测(尤其尿铜、肝硬度、影像)至关重要。未来研究方向含基因治疗(修复ATP7B功能)及甲烷氧化菌素(methanobactin，具强铜结合力可恢复胆汁排铜)等新排铜分子。鉴于神经精神症状，强调多学科(肝病、神经、神经影像)协作管理。
结论译文：
威尔逊病(M. Wilson)因其广泛的临床表现、罕见性及复杂的诊断流程给临床医生带来重大挑战。测定相对可交换铜(REC)似可实现WD的无创可靠确诊，但该法目前在奥地利尚非常规开展，故作为临床筛查参数仍待普及。肝组织金属硫蛋白(metallothionein)免疫组化是另一具前景的诊断工具，尤其适用于需快速决策的急性肝衰竭或失代偿性肝病患者。治疗上，螯合剂适用于有症状患者，锌盐可作为无症状患者替代选项，均有良好药物基础。鉴于终身治疗、潜在副作用及复杂临床状况(进展性肝病、神经症状)，定期全面监测是患者管理核心组成，其中尿铜的规律测定尤为重要(尚存疑问如应治疗期间还是停药后采样)。瞬时弹性成像(transiente Elastographie)在WD监测中也具重要价值。开发旨在恢复正常铜稳态的新疗法(如基因治疗、methanobactin)值得关注。此外，因可能出现神经症状，WD患者管理需密切联合神经内科及神经放射科等多学科团队。
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