综述：硼中子俘获治疗中硼转运的潜在靶点

硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）是一种二元癌症疗法，涉及硼（¹⁰B）药物的给药和超热/热中子照射。低能热中子与在癌细胞内富集的¹⁰B原子之间发生的核裂变反应，会产生高线性能量传递（high Linear Energy Transfer, LET）粒子（α粒子和⁷Li粒子）。这些粒子的射程极短（4-10 μm，小于一个细胞直径），因此如果¹⁰B药物能够被特异性且足量地靶向递送至癌细胞，便有望选择性地杀伤癌细胞，同时保护周围的健康细胞。大量研究探索了特定靶点在影响¹⁰B转运中的作用，以推动新型、安全有效的¹⁰B载体的开发。这些发现有望使临床BNCT服务惠及更多患者，并有可能使BNCT成为一种对多种癌症更为精确和有效的治疗模式。本综述总结了目前关于BNCT中¹⁰B转运各种潜在靶点的知识。

BNCT已被证明对一系列癌症如恶性胶质瘤、黑色素瘤和头颈癌是有效的治疗方法，证实了BNCT是一种有前景的精确癌症放疗手段。BNCT具有先进的特点：（i）能够在既往接受过放射治疗的部位治疗复发肿瘤；（ii）治疗弥散性肿瘤时，细胞靶向具有保护健康组织的潜在优势；（iii）裂变产物的高LET特性能够治疗放射抵抗性肿瘤，其潜在损伤性可能高于常规放疗。¹⁰B富集的通用要求是肿瘤浓度≥20 μg/g，且肿瘤/正常（T/N）组织和肿瘤/血液（T/B）的¹⁰B浓度比>3:1。硼递送载体还应满足基本标准：低固有细胞毒性、在肿瘤照射区域邻近正常组织中的蓄积最小化，以及在癌细胞内有效滞留¹⁰B。迄今为止，仅有两种¹⁰B载体——十二氢十二硼酸钠-¹⁰B（硼氢化钠-¹⁰B，BSH，Na₂¹⁰B₁₂H₁₁SH）和硼苯丙氨酸-¹⁰B（BPA，C₉H₁₂¹⁰BNO₄）——被批准用于临床BNCT。BPA结构上与苯丙氨酸相似，主要由L型氨基酸转运蛋白1（L-type amino acid transporter 1, LAT1）识别，该蛋白与CD98形成复合物并介导BPA的转运。而BSH难以被肿瘤细胞选择性内化，主要通过被动扩散在肿瘤中蓄积。人们认识到，目前的BPA和BSH在¹⁰B摄取浓度和微观分布方面存在改进的机会。许多研究探讨了特定靶点在影响¹⁰B递送及后续治疗效果方面的作用，旨在识别用于BNCT的潜在靶点和生物标志物。在本综述中，主要的纳入标准是含¹⁰B药物在肿瘤细胞或组织中表现出选择性蓄积，无论后续是否进行BNCT（中子照射）。这种方法旨在提供一个聚焦且最新的关于影响¹⁰B转运的潜在分子靶点的概述。
**2 L型氨基酸转运蛋白1及其调控**
**2.1 L型氨基酸转运蛋白1**
在细胞的多种氨基酸转运蛋白中，LAT1（SLC7A5）是一种在肿瘤细胞中高度过表达的中性氨基酸载体，是BPA转运的主要介质。LAT1属于氨基酸-多胺-有机阳离子超家族，通过一个保守的二硫键与CD98（SLC3A2）形成异源二聚体复合物。该复合物在胎盘和血脑屏障等关键屏障处介导必需氨基酸的摄取。完整细胞的研究表明，LAT1/CD98异源二聚体运行一种不依赖Na⁺和pH的氨基酸反向转运。使用重组人LAT1重建的蛋白脂质体进行功能分析，确定组氨酸是其最佳底物。同时，CD98对于转运活性并非必需，推测其作用是将LAT1运输到细胞表面。LAT1与多种人类疾病（如神经系统疾病和恶性肿瘤）密切相关，并与肿瘤增殖、血管生成、免疫调节和不良临床预后相关。因此，LAT1与其他营养转运蛋白一起，已成为治疗药物开发的重要药理学靶点。LAT1的表达也受多种因素调节，缺氧通过HIF-2α改变分化神经元中的LAT1水平，而蛋白激酶C激活则促进HeLa细胞中LAT1的强效内吞和随后的降解。
既往研究评估了LAT1表达水平与细胞BPA蓄积之间的关系。通过使用LAT1敲低或过表达的基因工程细胞系，Watanabe等人报道BPA摄取与LAT1表达呈正相关。通过分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的数据，LAT1在人体肿瘤组织中的相对表达排名为：恶性黑色素瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、肺鳞状细胞癌、宫颈肿瘤、胶质母细胞瘤、移行上皮癌（如膀胱和尿道癌）、腺癌（如胃肠道、乳腺、子宫内膜癌和肺腺癌）以及淋巴瘤。根据组织学类型，鳞状细胞癌是LAT1高表达最常见的肿瘤类型。肿瘤中LAT1表达升高与增殖标志物水平升高及不良临床预后相关。在另一项研究中，LAT1过表达克隆的细胞内BPA摄取量是对照克隆的1.5-5.0倍，并且LAT1过表达克隆和瞬时转染LAT1的细胞对BNCT的敏感性显著提高。在缺氧微环境中，CD133阳性细胞表现出癌症干细胞特性，LAT1在这些干细胞样细胞中选择性过表达。Tani等人构建了质粒，以在CD133表达癌细胞的质膜上诱导tdTomato标记的LAT1过表达。在肿瘤中过表达LAT1-tdTomato改善了BPA摄取和BNCT的疗效。
由于LAT1与CD98形成复合物并介导L型氨基酸的转运，几种结构上与L型氨基酸或BPA相似的分子已被研究。多项研究证实，L-酪氨酸处理可提高肿瘤细胞内的BPA蓄积。类似地，用L或A氨基酸转运系统识别的底物进行预处理，能有效促进胶质肉瘤细胞中的BPA富集。这些证据支持此类转运蛋白通过底物偶联的反向转运交换机制运行，并且可以通过预加载特定氨基酸来进一步激活。L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）与L-酪氨酸和BPA具有高度结构相似性。L-DOPA预处理可通过加速L型反向转运过程显著促进细胞内BPA蓄积。
LAT1介导BPA内流和细胞内底物（如谷氨酰胺）的外排。当细胞外BPA浓度较低时，细胞内BPA可能与细胞外底物（如酪氨酸）交换。聚乙烯醇（PVA）是一种生物相容性聚合物，可在水溶液中与BPA形成可逆的硼酸酯。这种络合不会改变BPA的苯丙氨酸结构，使其仍能被LAT1识别。PVA-BPA复合物通过LAT1介导的内吞作用进入细胞，并被隔离在内体/溶酶体中，从而避免了膜结合LAT1介导的反向转运外排，增强了细胞内滞留。总之，PVA-BPA在肿瘤中表现出高效的蓄积和长时间的滞留，同时能从血液和正常器官中快速清除。
肿瘤与正常组织的¹⁰B浓度比（T/N比）常用于评估¹⁰B载体的效果。除了增强肿瘤对¹⁰B的摄取外，降低正常组织中¹⁰B的相对蓄积是提高T/N比的有用方法。降低正常组织中¹⁰B的相对蓄积可减少辐射对健康组织的损伤。为了降低正常脑组织相对于肿瘤组织的¹⁰B蓄积，Watanabe等人在异种移植肿瘤模型中研究了口服预加载各种BPA类似物的效果，发现高剂量L-苯丙氨酸可减少正常脑组织中¹⁰B的蓄积。L-苯丙氨酸组使正常脑组织的最大照射剂量降低了19.2%，为增强常规¹⁰B药物对脑肿瘤BNCT的疗效提供了一种简单策略。
关于LAT的其他成员，Wongthai等人报道LAT2可以转运BPA，而LAT3和LAT4不能。LAT2主要分布在正常组织中，表达序列标签分析显示LAT2表达与肿瘤组织呈负相关。因此，推测LAT2通过降低BPA的肿瘤与正常组织蓄积比来调节BPA的药代动力学。
**2.2 氨基酸转运蛋白B_0,+**
氨基酸转运蛋白B_0,+（ATB_0,+），也称为溶质载体家族6成员14（SLC6A14），在实体瘤中上调，并与多种病理状态相关。ATB_0,+通过Na⁺/Cl^-梯度转运大多数氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸除外）。其广泛的底物选择性使ATB_0,+成为靶向药物递送应用的有希望候选者。一项研究筛选了芳香族氨基酸转运蛋白，发现ATB_0,+是BPA的转运蛋白，且依赖于其浓度。在100 μM时，BPA摄取不依赖于Na⁺，并与LAT1蛋白水平正相关，表明LAT1是BPA的主要转运蛋白。在1000 μM BPA时，ATB_0,+可测量地转运BPA。在临床剂量（250 mg BPA/kg）下，血液BPA浓度可达2000 μM，这表明ATB_0,+可能对表达该转运蛋白的肿瘤中的BPA摄取有重要贡献。
**2.3 低氧诱导因子**
肿瘤由于异常的微血管生成和快速生长导致血流不足，从而形成缺氧区域，其特征是氧气供应不足。在缺氧的肿瘤细胞中，低氧诱导因子1（HIF-1）作为对缺氧的适应性反应而积累。HIF-1是一种异源二聚体转录因子，由HIF-1α和HIF-1β亚基组成，介导细胞对缺氧的反应。HIF-1α在调节肿瘤进展、代谢重编程、过度血管生成、侵袭能力和治疗抵抗方面至关重要。越来越多的证据表明，缺氧抑制了多种细胞系对BPA和BSH的细胞摄取。Harada等人进一步发现，缺氧模拟物DFO显著减少了BPA转运，而HIF-1α抑制剂YC-1可以使缺氧的肿瘤细胞对BNCT治疗敏感。
Sanada等人证明，缺氧通过下调LAT1表达和抑制BPA摄取，提高了BPA处理的鳞状细胞癌（SCC VII）细胞的照射后存活率。在HIF-1α缺陷细胞中，缺氧未能改变BPA处理细胞的BNCT敏感性，且在缺氧诱导的细胞中LAT1表达未显著降低，这表明缺氧以HIF-1α依赖的方式影响敏感性。此外，缺氧和HIF-1α不影响BSH处理的SCC VII细胞的敏感性。而Masunaga等人报道，缺氧降低了BPA和BSH处理的鳞状细胞癌细胞系对BNCT的敏感性，且BSH组比BPA组有更多细胞存活。原因可能是缺氧和HIF-1α对BPA处理细胞照射后存活的影响大于BSH处理细胞。HIF与LAT1之间的潜在机制已被研究。HIF-2α通过结合其近端启动子区域上调LAT1转录，而未检测到HIF-1α与LAT1启动子的直接结合，这意味着HIF-1α不激活LAT1基因转录。HIF-1α与LAT1之间的机制，以及HIF作为BNCT潜在靶点或标志物的价值，需要进一步研究。
**2.4 P53**
p53基因广泛参与癌症的进展和抑制，以及细胞对各种应激源（包括缺氧、病毒感染、代谢应激、内质网应激和氧化应激）的反应。p53在G1和G2/M细胞周期检查点维持基因组稳定性，并调节DNA修复和凋亡。p53突变在大多数人类实体瘤中频繁发生，并调节细胞对DNA损伤疗法（如放疗、化疗）和缺氧应激的反应。缺氧应激触发p53蛋白的积累并诱导p53依赖性凋亡，但未能引发p53介导的细胞周期停滞。p53功能丧失导致对DNA损伤剂（包括电离辐射和缺氧应激）产生抵抗。因此，p53基因的遗传和功能状态是癌症治疗策略的关键因素。在给予BPA和BSH后，野生型p53肿瘤比p53突变肿瘤表现出更高的¹⁰B蓄积。这种现象部分归因于SAS/neo肿瘤比其p53突变对应体具有更高的细胞密度。另一种可能的解释是，携带显性负性p53的肿瘤细胞逃避了基因组稳定性检查点调控。这些细胞在没有细胞周期停滞或凋亡的情况下持续增殖，从而改变细胞生长状态，最终影响细胞内¹⁰B蓄积效率。
p53野生型肿瘤中BPA的瘤内分布取决于肿瘤组织的氧分压，而对于p53突变肿瘤细胞，BPA摄取能力不依赖于氧分压。
**2.5 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1**
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞稳态的中心调节因子，包括两个复合物：mTORC1和mTORC2。mTOR控制参与细胞周期和增殖的mRNA的翻译。mTOR是一个关键的抗癌药物靶点，其抑制剂用于联合化疗。雷帕霉素特异性地抑制mTORC1，抑制血管生成，并诱导自噬。Tatebe等人发现雷帕霉素降低了BPA-BNCT的疗效，可能是因为mTOR抑制减缓了肿瘤细胞增殖，从而减少了¹⁰B负载和抗肿瘤作用。既往研究证明了LAT1与mTORC1之间的正相关。Milkereit等人报道，溶酶体膜上的LAT1诱导溶酶体膜上的mTOR活化，以激活被招募到溶酶体膜上的mTORC1。LAT1通过为癌细胞提供亮氨酸来促进mTORC1活性，亮氨酸触发mTORC1调节癌细胞生长。LAT1抑制剂和LAT1敲低降低了mTORC1下游靶点p70 S6激酶和4E-BP1的磷酸化。这些结果表明，mTORC1可能是预测BPA-BNCT效果的协同生物标志物。mTORC1在BPA转运、细胞内定位和滞留方面的潜在作用需要进一步研究。
**3 其他潜在靶点**
**3.1 Erb-B2受体酪氨酸激酶家族**
Erb-B2受体酪氨酸激酶家族，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2），在多种人类癌症中过表达，已成为BNCT的有前景的靶点。
**3.1.1 表皮生长因子受体**
EGFR在多种人类癌症中过表达，参与血管生成、转移和凋亡，被认为是癌症治疗的潜在靶点。EGFR也是一种能诱导巨胞饮的受体，可诱导巨胞饮细胞摄取途径，该途径伴随网格蛋白非依赖性和肌动蛋白依赖性的质膜褶皱和细胞外液的吞噬作用。Z33肽因其能特异性有效地与人IgG1的Fc（可结晶区）结合而被应用于药物递送系统。十二硼酸盐与Z33肽偶联（Z33-DB）可以与目标抗体的Fc结合，EGF诱导的EGFR活化触发巨胞饮作用，导致Z33-DB的有效细胞摄取。为了避免EGFR偶联问题，Rondina等人建立了一个基于西妥昔单抗的计算工作流程。西妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体（mAb），用于某些癌症（如转移性结直肠癌、肺癌、头/颈癌），具有高T/B比、高T/N比和低固有毒性。在另一项研究中，开发了富含¹⁰B的EGFR抑制剂杂合物1作为BNCT的潜在药物。与BPA相比，杂合物1在胶质瘤F98和U87细胞中分别将¹⁰B富集了1.2倍和1.5倍，并显示出对BNCT抗肿瘤效果的增强。
Couto等人报道，针对胶质瘤癌细胞设计的装饰有¹⁰B簇的舒尼替比，其细胞毒性是舒尼替比的4倍，当中子照射时，其有效性是BPA果糖复合物的1.7倍。与正常小鼠星形胶质细胞相比，该偶联物选择性地增加了EGFR过表达的F98胶质瘤细胞中的¹⁰B蓄积。杂合的厄洛替尼-¹⁰B簇对EGFR过表达的癌细胞比未修饰的厄洛替尼更有效，其中金属碳硼烷衍生物显示出最高的活性。Kaniowski等人开发了反义寡核苷酸-¹⁰B簇复合物作为功能性纳米颗粒，可下调EGFR表达，并且无需转染试剂即可进入EGFR过表达的癌细胞。他们还设计了靶向EGFR mRNA的¹⁰B簇装饰的反义寡核苷酸（B-ASOs），并证实EGFR表达水平与B-ASO摄取相关，提供了更高的肿瘤选择性。反义介导的EGFR减少降低了¹⁰B蓄积，表明B-ASO的摄取是EGFR依赖性的，这代表了一种将治疗性核酸（以及潜在的其他药物）与¹⁰B簇偶联进行递送的新策略。
**3.1.2 人表皮生长因子受体2**
人表皮生长因子受体2（HER2）过表达与侵袭性肿瘤行为和不良预后相关，使其成为靶向癌症治疗和BNCT的有吸引力的靶点。Proshkina等人使用HER2特异性设计的锚蛋白重复蛋白（DARPin）_9–29作为载体分子，置于脂质体的外表面。这些DARPin修饰的脂质体负载了4-L-¹⁰BPA-D-果糖复合物作为¹⁰B递送剂，研究表明其能结合HER2过表达的细胞并在体外有效内化进入细胞质。Feiner等人提出，附着在小型富含¹⁰B的纳米颗粒（NPs）表面的四嗪基团，可与反式环辛烯单克隆抗体（TCO-mAb）发生点击反应。这将为预靶向方法奠定基础，该方法可实现所需富含¹⁰B的NPs的选择性，并为当前基于纳米材料的BNCT药物提供有价值的替代方案。他们使用四嗪功能化的富含¹⁰B的碳点作为潜在的BNCT药物。曲妥珠单抗是一种众所周知的FDA批准的人源化单克隆抗体，具有高靶点特异性和与HER2的高结合亲和力。使用反式环辛烯修饰的曲妥珠单抗进行预靶向，显著增强了细胞内¹⁰B蓄积。同时，发现富含¹⁰B的碳点在静脉注射到HER2阳性小鼠肿瘤模型后会快速体内清除且肿瘤富集效果差。这种预靶向策略可以改善肿瘤靶向¹⁰B递送的选择性，从而可能减轻对肝脏、肺和脾的脱靶毒性，同时提高肿瘤组织内的¹⁰B蓄积。使用预靶向策略改善了富含¹⁰B的碳点在肿瘤中的蓄积，具有提高BNCT疗效的潜力。
**3.2 膜联蛋白A1**
膜联蛋白家族蛋白定位于内皮小窝的表面，可通过内吞作用内化。膜联蛋白A1（Anxa1）在肿瘤生长中发挥重要作用，是肿瘤血管系统的一个有前景的靶点。特异性的Anxa1结合碳水化合物模拟肽IFLLWQR（IF7）肽能有效地将抗癌药物递送到肿瘤。对于IF7-¹⁰B药物，膜表达的Anxa1介导IF7-¹⁰B主动摄取进入肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞，从而提高细胞内¹⁰B蓄积。中子照射有效地清除了IF7-¹⁰B处理的肿瘤细胞，同时对肿瘤血管没有明显损伤。此外，BNCT通过炎症或诱导免疫原性上调肿瘤组织中的Anxa1，导致第二次注射IF7-¹⁰B后¹⁰B蓄积增加。IF7-¹⁰B介导的BNCT可能破坏Anxa1阳性的肿瘤血管，增加治疗潜力。因此，可能需要多次超低剂量以最大化疗效。
**3.3 白细胞分化抗原44**
白细胞分化抗原44（CD44）是多种癌症类型的干细胞相关标志物，对聚精氨酸（polyR）偶联分子的细胞摄取至关重要。此外，开发了与聚精氨酸肽偶联的BSH。聚精氨酸增强了BSH的细胞通透性和肿瘤选择性，其中CD44是主要的细胞表面靶点，翻译机制蛋白是细胞内靶点。递送后，BSH-聚精氨酸与翻译组分（包括起始因子、终止因子和聚腺苷酸结合蛋白）相互作用。此外，BSH-聚精氨酸成功地在CD44高表达的细胞中特异性地诱导了BNCT依赖的细胞死亡。Yamana等人使用透明质酸钠（HA）作为纳米载体构建块，HA是主要的细胞外基质成分，并因其对肿瘤细胞表面过表达的CD44的高亲和力而成为肿瘤靶向配体，制备了水溶性的透明质酸/芘取代邻碳硼烷（HA/CBP-H）复合物。在热中子照射后，该复合物产生了优异的细胞毒性，等于或大于临床使用的BPA-果糖。
**3.4 转位蛋白**
转位蛋白（translocator protein, TSPO）是一种位于细胞外线粒体膜上的18 kDa蛋白，包含五个跨膜结构域，由169个氨基酸残基组成，存在于多种组织中。Crossley等人报道了一种新的、富含¹⁰B的碳硼烷基吡唑并嘧啶，1,2-闭式-碳硼烷基吡唑并嘧啶，它在TSPO上具有独特的双位点结合模式，并且闭式-和巢式-碳硼烷衍生物都能够在T98G人胶质瘤细胞中蓄积，其量比BPA高约13倍，比BSH高14倍。一种靶向TSPO的¹⁰B化合物，含有十二硼酸盐[(B₁₂H₁₁)₂^2-]阴离子的转位蛋白配体，与BPA静脉给药相比，通过对流增强递送（convection-enhanced delivery, CED）显著提高了在F98大鼠胶质瘤脑肿瘤模型中的¹⁰B蓄积。使用DPA-BSTPG的BNCT显示出比未治疗组更好的疗效。联合使用BPA和DPA-BSTPG的BNCT与BPA单药治疗相比，显著延长了生存期。
**3.5 整合素α_vβ₃**
血清白蛋白是一种丰富的蛋白质，具有非凡的配体结合能力，可在血浆中携带各种内源性和外源性化合物。由于肿瘤的“增强渗透和滞留”效应（即异常血管导致血管通透性增加和淋巴引流系统缺失或缺陷），血清白蛋白在肿瘤中蓄积。开发了环状RGD（cRGD）肽偶联的硼化白蛋白，以靶向在许多癌细胞上过表达的整合素α_vβ₃。通过将c[RGDfK(Mal)]和马来酰亚胺偶联的闭式十二硼酸盐（MID）逐步偶联到牛血清白蛋白（BSA）上，获得了cRGD-MID-BSA，其对癌细胞无细胞毒性。在体外和体内模型中，与BPA相比，cRGD-MID-BSA在针对整合素α_vβ₃过表达的U87MG细胞时，表现出卓越的选择性蓄积、延长的滞留时间和更强的抗肿瘤活性。此前，MID白蛋白偶联物（MID-AC）被发现是一种有效的¹⁰B载体。最近，Kawabata等人开发了cRGD功能化的MID-AC，这是一种α_vβ₃靶向的长效型¹⁰B载体，对胶质瘤具有高度选择性。
**3.6 叶酸受体α**
叶酸受体是负责结合叶酸的细胞膜蛋白，叶酸是一种对DNA合成必需的B族维生素。叶酸受体α（FRα）在胚胎发育中很重要，但在出生后表达极低；然而，在许多实体瘤中它过表达，而在健康组织中表达低。因此，FRα在恶性胶质瘤中的表达显著高于正常组织。开发了水溶性的蝶酰-闭式十二硼酸盐偶联物（PBCs）用于BNCT，显示出低细胞毒性和对FRα阳性细胞（如U87MG）的选择性蓄积，但其体内肿瘤蓄积受限于较差的血液滞留。为了克服这一限制，研究小组合成了PBC-IP，这是一种蝶酰-闭式十二硼酸盐衍生物与4-(对碘苯基)丁酸偶联的产物。该分子整合了三个功能域：一个FRα靶向基序、一个包含十二个¹⁰B原子的¹⁰B载体和一个白蛋白结合片段。与白蛋白配体的偶联使PBC衍生物能够结合内源性白蛋白，延长循环滞留并促进肿瘤富集。PBC-IP被C6、F98和U87MG胶质瘤细胞选择性摄取，在体外和体内均实现了比BPA更高的¹⁰B蓄积。在F98原位胶质瘤模型中通过CED给药，PBC-IP在给药后3小时产生的T/N和T/B ¹⁰B比值分别为37.8和94.6。单独使用PBC-IP的BNCT后180天生存率为50%，而联合使用BPA和PBC-IP的生存率为70%，且无残留肿瘤。与BPA需要果糖/山梨醇增溶不同，PBC-IP是水溶性的，无需添加剂。CED允许PBC-IP的剂量比BPA减少约100倍，从而最大限度地减少了BPA引起的结晶尿等不良反应。应注意，CED技术复杂且有创，其临床获益尚未证实，目前仍主要是一种研究性技术。
**3.7 低密度脂蛋白受体**
低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor, LDLR）是一种跨膜糖蛋白，通过介导细胞通过受体介导的内吞作用摄取低密度脂蛋白，在胆固醇稳态中发挥核心作用。由于肿瘤细胞快速增殖对胆固醇和脂质的需求增加，LDLR在多种癌症（包括胶质瘤、肝细胞癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌）中过表达。Rudawska等人开发了功能化的¹⁰B碳化物（B₄C）纳米颗粒作为BNCT的活性¹⁰B递送剂。这些纳米颗粒用抗LDLR抗体功能化，以实现对LDLR过表达癌细胞的主动靶向，并通过LDLR介导的内吞作用选择性内化。体外研究表明，B₄C抗LDLR纳米颗粒在SCC-25细胞中实现了每百万细胞9.58 ± 2.6 mg/L的¹⁰B浓度。
**3.8 葡萄糖转运蛋白1**
葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1, GLUT1）是一种促进型葡萄糖转运蛋白，介导葡萄糖跨质膜的摄取。由于与沃伯格效应相关的葡萄糖需求增加，GLUT1在多种人类癌症中过表达。GLUT1在癌细胞与正常组织中的这种独特的过表达特征，使其成为肿瘤选择性药物递送策略的一个极具吸引力的靶点。
Matović等人进行了一系列系统研究，以开发靶向GLUT1的基于葡萄糖的¹⁰B载体。最初，合成了一个邻碳硼烷基甲基葡萄糖偶联物库，并评估了这些化合物对GLUT1的底物特异性。使用CAL 27细胞（人舌鳞状细胞癌）进行的细胞摄取研究表明，所有葡萄糖偶联物传递的¹⁰B含量均显著高于BPA和BSH。接下来，合成了邻碳硼烷基甲基葡萄糖偶联物的全部位置异构体库，并通过全面的体外评估进行检测。发现这些葡萄糖偶联物与天然底物竞争GLUT1，向CAL 27细胞传递的¹⁰B含量显著更高（约高1.5至3倍），并且不进入D-葡萄糖的常见代谢途径。随后，开发了简短且易于获取的合成方法来构建一套6-脱氧-6-硫代碳硼烷基D-葡萄糖偶联物，分子识别研究揭示，参与簇偶联的原子对GLUT1亲和力有显著影响，连接到碳原子的物种比连接到¹⁰B原子的物种表现出显著更高的亲和力。由于己糖转运蛋白（包括GLUT1）也识别除D-Glc外的其他单糖，因此合成了相应的D-Man、D-All和D-Gal（D-Glc的差向异构体）的碳硼烷基甲基衍生物。使用从D-木糖-质子共转运蛋白晶体结构（PDB ID 4QIQ和6N3I）导出的GLUT1模型进行对接研究和CAL 27细胞中的顺式抑制测定，发现糖偶联物1-3对GLUT1的结合亲和力强于D-Glc，并且与天然底物相比（IC₅₀ > 1 mM），表现出卓越的葡萄糖转运蛋白靶向能力（IC₅₀值均< 1 mM），尽管没有一个能匹敌命中化合物6-oCb-Glc（IC₅₀ = 43.96 μM）的亲和力。发现糖偶联物1-3的¹⁰B递送能力优于临床使用药物BPA和BSH，并且在位置6进行修饰无论立体化学构型如何都是一个有前景的策略，所有三种糖偶联物都表现出与先前的命中化合物6-oCb-Glc相当的¹⁰B递送效率。最近的一项研究将体外研究扩展到另外三种患者来源的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系（UT-SCC