朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans Cell Histiocytosis, LCH）是一种罕见的克隆性疾病，在儿童患者中常累及头颈部，多以非特异性耳鼻咽喉症状起病，易导致诊断延迟。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析，明确儿童LCH的耳鼻咽喉临床表现，并评估现有治疗策略与临床结局。研究人员系统检索了Ovid MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL及Web of Science数据库，检索时间截至2025年6月，纳入标准为18岁以下、存在LCH头颈部受累表现并报告治疗方式与结局的研究。最终共纳入20项研究，合计885例儿科患者。结果显示，最常见的头颈部受累表现为颅骨病变（48.8%，95% CI：38.1%–59.8%），其中颞骨病变尤为常见。耳部受累发生率为36.8%（95% CI：21.8%–54.8%），耳漏是最主要的首发症状（22.8%，95% CI：10.6%–42.6%），提示LCH极易被误诊为慢性或难治性耳部感染。全身化疗是最常用的治疗手段。总体缓解率为55.2%（95% CI：36.8%–72.2%），复发率为20%，LCH相关死亡率为11.5%。研究表明，儿童LCH常以非特异性耳部症状起病，尤其是持续性耳漏，对常规治疗无效的病例应提高警惕。尽管多数患者可获得缓解，但复发与死亡风险仍较高，亟需进一步探索更有效的治疗方案。
1. Introduction
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种起源于髓系树突状细胞的罕见克隆性疾病，以异常增殖和组织浸润为特征，年发病率约为每400万至800万儿童中1例。LCH既往曾被分为组织细胞增多症X、嗜酸性肉芽肿、勒-雪病及韩-薛-柯病等多种亚型，目前依据病变范围（单系统或多系统）及是否累及肝、脾、骨髓等“危险器官”进行分类。该病已被证实具有肿瘤性成分，存在BRAF V600E等激活突变，即便在无BRAF突变的情况下，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路的过度激活仍是LCH发病的核心机制。与典型恶性肿瘤不同，LCH通常局限于原发组织，无远处转移，但可在局部复发或进展，导致慢性致残。治疗策略取决于疾病范围，局限性病变可采用手术切除等局部治疗，而系统性病变则需化疗和/或放疗。在儿童LCH中，50%–80%的病例存在头颈部受累，常见于颅骨、颞骨、眼眶及颈部淋巴结，可引起听力下降、耳漏等症状。颅面受累与中枢神经系统并发症（如尿崩症）风险升高密切相关。由于LCH的耳部表现常与中耳炎、急性乳突炎、外耳道炎等慢性炎症难以区分，易造成误诊。当前缺乏针对儿童LCH耳鼻咽喉表现的综合性临床指导资源，因此本研究通过系统评价，旨在明确LCH的耳鼻咽喉临床表现并评估治疗策略，为早期识别与临床管理提供依据。
2. Methods
2.1 Research Question
本研究遵循PICO原则：研究对象为18岁以下、确诊LCH并伴有头颈部受累的儿童；干预措施为LCH的治疗与临床管理，包括化疗、手术、放疗及联合治疗；对照措施为其他替代治疗方法或无干预观察；结局指标包括缓解、复发、死亡率及治疗相关不良反应。
2.2 Search Strategy
本研究严格遵循系统评价首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南。由医学图书馆员于2025年6月完成检索，数据库涵盖Ovid MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL及Web of Science。检索策略围绕三个核心概念组展开：第一组包含“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”“组织细胞增多症X”“朗格汉斯细胞肉芽肿病”“嗜酸性肉芽肿”等相关术语；第二组聚焦于头颈部区域，包括“耳”“眼眶”“鼻窦”“鼻腔”“喉”“声带”等；第三组针对治疗与管理方式，包括“化疗”（长春花碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、泼尼松、依托泊苷、6-巯基嘌呤、环磷酰胺）、“手术”“放疗”。三组术语通过布尔运算符AND组合，以获取符合标准的研究。
2.3 Eligibility Criteria
纳入标准为：研究对象为确诊为LCH并伴有头颈部受累的儿科人群；报告治疗选择、疗效、成本及给药途径；报告症状管理与影响就医可及性的因素；仅限英文全文的同行评审文献。排除标准为：缺乏原始数据、动物模型研究、非英文文献、仅报告LCH以外髓系增殖性疾病、成人LCH病例、仅关注头颈部以外LCH表现的研究。
2.4 Study Screening
检索结果导入Covidence软件进行筛选。首先进行标题与摘要筛选，随后对符合标准的文献进行全文审查。由四位独立审稿人完成摘要筛选，四位独立审稿人进行数据提取，分歧由独立审稿人仲裁。
2.5 Data Collection
采用标准化数据提取表，涵盖九个类别：研究基本特征（作者、发表年份、国家、机构、设计类型）；人口学特征（样本量、平均年龄、标准差、年龄范围、种族分布、性别分布）；患者特征（确诊年龄、就诊年龄、原发或继发头颈部受累、影像学发现、检查手段、确诊时间）；病变部位（耳、眼眶、口腔、颅骨、颈椎、淋巴结、皮肤、中枢神经系统，单发或多发，是否累及其他系统）；临床表现（耳部、眼眶、口腔、颌面部、中枢神经系统、皮肤症状，疼痛及淋巴结肿大）；并发症（尿崩症及其他全身后遗症）；治疗方案（全身治疗、局部治疗、单药或多药化疗方案、手术、放疗、疗程时长及完成率）；治疗结局（缓解、复发、生存状态、缓解或复发时间、随访时长）；不良反应（神经退行性改变、肝毒性、血液学异常、感染或免疫抑制）。
2.6 Study Appraisal
采用ROBINS工具对非随机研究进行偏倚风险评估。
2.7 Statistical Analysis
首先计算汇总研究样本的 descriptive statistics。分类变量以合并比例表示，连续变量采用合并均值或中位数。主要结局指标计算合并患病率，采用随机效应模型，通过inverse-variance加权法并结合Hartung–Knapp调整计算95%置信区间。异质性采用Cochran’s Q检验及I2 统计量评估。预设亚组分析按发表年代及临床亚组分层，敏感性分析包括逐一剔除法及剔除小样本研究。所有分析均使用R语言（版本4.5.2）中的meta包完成，并绘制森林图展示结果。
3. Results
3.1 Study selection
初检文献1247篇，去重后剩余947篇。经标题与摘要筛选后，对134篇进行全文审查，最终纳入20篇研究，包括13项回顾性队列研究、6项回顾性病例系列/综述及1项前瞻性队列研究。
3.2 Study demographics
最终纳入934例患者，就诊时平均年龄为4.3岁，确诊时平均年龄为4.8岁。男性543例（58.1%），女性373例（39.9%）。
3.3 Manifestations of the Skull Bones
头颈部骨病变中，颅骨受累最为常见（48.8%，95% CI：38.1%–59.8%，I2 =81.8%）。明确部位的病变中，颞骨最常见（10.8%），其次为眶骨（9.2%）及下颌骨（5.2%）。颞骨受累的总体患病率为25.1%（95% CI：13.1%–42.6%，I2 =87.9%）。按发表年代分层显示，颅骨病变合并患病率在2000年前后分别为41.8%；按样本量分层显示，样本量大于50的研究异质性低于小样本研究。敏感性分析结果稳定。
3.4 Otologic Symptoms
约36.8%的患者存在耳部相关症状。耳漏是最常见的耳科症状（22.8%，95% CI：10.6%–42.6%，I2 =83.9%），其次为耳部感染（19.2%）及可触及肿物（17.2%）。其他少见症状包括中耳炎（8.2%）、耳后肿胀（7.6%）、传导性听力损失（6.1%）、外耳道炎（4.1%）、乳突炎（4.1%）、耳道息肉（3.8%）、耳痛（3.2%）、未特指听力损失（2.0%）、感音神经性听力损失（0.6%）、混合性听力损失（0.6%）及耳鸣（0.3%）。亚组分析与敏感性分析结果支持主要发现的稳健性。
3.5 Treatment and Outcomes
化疗是最常用治疗方式（33.9%，95% CI：32.4%–35.5%）。总体缓解率为55.2%（95% CI：36.8%–72.2%，I2 =89.30%），复发率为20%，LCH相关死亡率为11.5%。复发多发生于末次治疗后平均15.3个月。按治疗方式分层显示，单纯全身治疗者缓解率为30.3%、复发率28.0%；单纯局部治疗者缓解率为62.7%、复发率8.7%；联合治疗者缓解率为22.4%、复发率2.4%。亚组分析显示，大样本研究的异质性显著低于小样本研究。
4. Discussion
本研究表明，耳部受累是儿童LCH头颈部受累的最主要表现，以难治性耳漏、反复耳部感染及耳周肿物为突出特点，且常在标准治疗效果不佳后才得以确诊。由于MAPK通路同时参与炎症生理过程，耳漏等高炎症状态可能与LCH发病机制存在关联。已有大量文献报道患儿最初被误诊为慢性中耳炎或乳突炎，延误了正确诊疗。因此，对于难治性耳部疾病的儿童，应降低颞骨CT或MRI检查的门槛，以实现早诊早治。近半数患者存在颅骨病变，颞骨为最高发部位，可导致听力损失、耳漏及面神经受累等严重后果，凸显多学科协作的重要性。治疗策略与结局与疾病范围密切相关，虽然全身化疗缓解率看似低于局部治疗，但这反映了重症患者（多系统或中枢高危）本身预后更差，而非治疗无效。即使达到缓解，仍有相当比例患者复发，强调长期随访与必要时重复影像学检查的重要性。本研究受限于纳入研究的异质性，包括诊断标准演变及症状报告差异，可能低估了LCH的真实耳鼻咽喉负担。尽管如此，核心结论的稳定性支持在临床中对难治性耳漏、破坏性颞骨病变及非典型乳突炎保持LCH警惕，及早活检与多学科转诊可减少听力损失及内分泌功能障碍等远期并发症。
5. Conclusion
本系统评价表明，儿童LCH的头颈部表现以耳部症状为主，病变最常位于颅骨与颞骨，耳漏与听力损失（以传导性为主）最为多见。治疗取决于疾病范围，多数患者可实现完全缓解，但在晚期广泛受累者中仍存在死亡风险。未来需探索有助于早期识别LCH的生物标志物，并建立标准化风险分层体系。本研究系统整合了当前关于儿童头颈部LCH临床表现、治疗模式及预后的证据。
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