背景：抑郁和自杀行为在暴露于农药的农村工作者中报告日益增多。然而，流行病学研究结果仍存在异质性，目前尚不清楚职业农药暴露是否构成农业人群中不良心理健康结局的独立风险因素。方法：研究人员遵循PRISMA指南（PROSPERO：CRD420251036360）进行了一项系统综述和多层次荟萃分析。合格研究包括职业暴露于农药的人群、非暴露对照组以及抑郁和/或自杀行为（包括自杀意念、自杀企图或自杀）的效应估计。使用R软件中的metafor包拟合了随机效应多层次模型，以考虑研究内依赖性。通过单变量和多变量元回归检查了研究间异质性、出版偏倚和潜在调节因素，包括暴露特征、结局定义、社会人口变量和方法学特征。结果：18项研究共包含22个独立比较符合纳入标准。职业农药暴露与抑郁和自杀行为的几率增加相关（OR = 2.22；95% CI：1.68–2.93）。分层分析显示重度抑郁（OR = 2.31；95% CI：1.63–3.29）和自杀行为（OR = 2.17；95% CI：1.44–3.26）的几率升高。在更新的多层次元回归中，没有调节因素达到常规统计学显著性。暴露类型显示出最强的信号，农药中毒产生的估计值大于一般农药暴露，尽管该关联仍处于边缘显著（p = 0.070）。结论：职业农药暴露与农村工作者抑郁和自杀行为风险约两倍增加相关。这些发现支持更强的职业安全政策和对农业人群的系统心理健康监测。
**1. 引言**
近年来，抑郁已巩固其作为全球主要公共卫生挑战之一的地位。根据世界卫生组织（WHO, 2022）的数据，抑郁是全球疾病负担的第四大原因，且是一种高发的精神疾病，约占残疾生存年数的7.5%。除了其流行病学规模，抑郁越来越被认为是一种植根于复杂神经生物学过程的疾病，包括单胺能神经传递失调、突触可塑性受损、神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍和氧化还原失衡。这些系统调节着情绪和压力的神经回路，特别是在前额叶皮层、海马体和边缘区域，因此识别破坏这些通路的环境因素对于理解抑郁易感性至关重要。职业农药暴露已成为一个具有合理神经生物学相关性的潜在环境风险因素。实验模型表明，广泛使用的农药，特别是有机磷（organophosphates），可以诱导氧化应激、破坏胆碱能和单胺能信号传导、激活炎症级联反应，并损害涉及情绪调节的脑区内的神经营养支持。这些分子改变与动物研究中一致与抑郁表型相关的机制趋同。此外，人类中的转化证据支持实验模型中观察到的生物学合理性，特别是通过胆碱能活性、炎症信号传导、氧化应激和神经内分泌调节的改变。评估农药暴露农业工作者中乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）活性以及对氧磷酶-1（paraoxonase-1）水平的研究表明，胆碱能生物标志物的紊乱与抑郁症状增加之间存在显著关联，这表明有机磷解毒受损和持续的胆碱能失衡可能导致情感脆弱性。同时，人类现场研究报告职业农药暴露伴随着促炎细胞因子和氧化应激标志物（包括脂质过氧化和抗氧化系统失衡）的升高，这些与抑郁症状严重程度相关，并支持情绪障碍的氧化还原-免疫假说。超越炎症和胆碱能通路，来自纵向农业队列的证据表明，慢性农药暴露与昼夜皮质醇分泌模式的改变相关，这反映了HPA轴的失调，而HPA轴失调一直与抑郁病理生理学相关。重要的是，一些研究在同一暴露人群中整合了胆碱能抑制、氧化应激指标、DNA损伤标志物和神经生理学测量，展示了跨领域的生物学趋同，这些已知与突触可塑性缺陷和情绪失调有关。总之，这些基于人类生物标志物的发现强化了农药暴露可能通过胆碱能、免疫炎症、氧化还原和神经内分泌机制增加抑郁风险的假设，这些机制在真实世界的职业环境中相互作用。基于已确立的生物学合理性，许多流行病学研究已检查了职业农药暴露与精神疾病结局（包括抑郁和自杀行为，如企图和意念）之间的潜在因果联系。鉴于抑郁和自杀意念被认为是自我伤害死亡的公认风险因素，澄清这一关联具有重大的公共卫生重要性。尽管急性高水平暴露与抑郁症状和自杀风险增加相关，特别是在直接处理农药的农村工作者中，但文献在方法学上仍然异质，且常受限于横断面设计。这些发现与先前描述的机制通路一致，表明累积的毒理学负担可能促成临床上显著的情感障碍。然而，许多研究未能充分考虑社会人口变量，这些变量可能作为暴露-结局关系的调节因素。此类因素可以影响效应量的方向和大小，导致研究间的异质性无法解释。为应对这些限制，本元分析结合元回归旨在：(1) 确定并量化农药暴露与抑郁和/或自杀之间的关联；(2) 评估研究间异质性；(3) 评估社会人口和方法学调节因素对效应量估计的影响；(4) 通过标准化程序（包括PROSPERO注册）识别反复出现的方法学限制并最小化偏倚。本元分析旨在通过整合和综合证据来澄清该研究领域的不一致性，并制定可能的机制见解，以增进对与职业农药暴露相关的精神疾病结局的理解。
**2. 方法**
**2.1. 检索策略**
研究人员在PubMed、Scopus、Web of Science、Medrxvi（灰色文献来源）和ScienceDirect数据库中进行了系统检索，旨在识别调查农药暴露人群精神疾病结局（特别是抑郁和自杀行为）的研究。检索使用PubMed中的受控词汇（MeSH术语）和与职业暴露及心理健康相关的自由文本关键词进行，遵循使用布尔运算符的组合检索策略：("Organophosphates"[MeSH] OR organophosphate OR pesticide) AND ("Occupational Exposure"[MeSH] OR occupational exposure OR agricultural exposure) AND ("Farmers"[MeSH] OR farmworker OR agricultural worker OR rural worker) AND ("Mental Disorders"[MeSH] OR "Psychiatric Status Rating Scales"[MeSH] OR psychiatric OR depression OR anxiety OR "Suicide"[MeSH] OR "Suicidal Ideation"[MeSH] OR suicide)。未对语言或发表年份进行限制，以最大化合格研究的范围。
**2.2. 筛选和资格**
文献检索在五个数据库中进行：PubMed（n = 186）、Web of Science（n = 156）、ScienceDirect（n = 544）、Scopus（n = 156）和medRxiv（n = 69），共获得1,111条记录。去除562条重复记录后，剩余549条独特记录用于初步筛选。研究选择遵循四个阶段，依据系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南。在第一阶段，使用ASReview平台，一名审稿人筛选所有标题和摘要；此阶段未应用自动停止标准，而是评估所有参考文献直至数据集完全耗尽。随后，第二名独立审稿人再次使用ASReview验证决定的一致性，此时使用软件的优先排序算法和自动停止规则。通过此阶段的研究随后由两名独立审稿人进行双盲评审，以确保使用Rayyan一致应用纳入和排除标准。最终，59篇文章被选为全文评审，其中11篇经共识被排除。在完整资格评估后，48篇文章进行全文阅读，19篇满足系统综述和荟萃分析的所有纳入标准。记录因研究设计不当（如生态学研究和叙述性综述，n = 8）、缺乏对照或非暴露比较组（n = 7）、以及不完整或不兼容的统计数据而无法进行元分析综合（n = 14）而被排除。PRISMA流程图展示了研究识别、筛选、资格和纳入的详细步骤。
**2.3. 资格标准**
研究被纳入如果满足以下标准：(1) 调查暴露于农药（包括有机磷或其他化合物）的人群；(2) 直接或间接评估人类中的心理健康症状或结局，特别是抑郁和自杀行为；(3) 包括由非暴露个体组成的对照组，允许组间分析；(4) 提供农药暴露与心理健康结局之间关联的统计数据，以便纳入元分析。研究被排除如果缺乏对照组、使用临床前设计、涉及非人类样本、或提供不足的统计数据用于分析暴露与心理健康结局之间的关联。
**2.4. 数据提取**
数据提取由两名作者（JL和MS）独立进行，分歧通过共识解决。收集的信息包括：第一作者、发表年份、国家、研究设计、暴露组和未暴露组的样本量和特征（年龄、性别和社会人口数据）、评估的心理健康结局、每个结局使用的量表、效应量度（比值比、风险比、风险比等）和调整变量。所有数据被整理到标准化电子表格中，并由第三名审查者（TW）审查，以确保审稿人之间的一致性，然后再进行最终结果综合。
**2.5. 统计分析**
统计分析在RStudio（版本4.2.2）中使用metafor包（版本4.8-0）进行。所有纳入的研究被组织到标准化Excel数据库中并导入RStudio。提取的效应量（比值比和95%置信区间）转换为对数尺度及其各自的标准误，以便进行方差计算和研究间的可比性。元分析使用具有两层层级结构的多元随机效应模型进行，其中效应量嵌套在研究内。此方法允许纳入同一研究中报告的多个估计值，例如按性别、暴露类型（农药暴露 vs. 农药中毒）或精神疾病结局（抑郁和自杀行为）分层的分析，同时考虑其统计依赖性。第一层模拟同一研究内效应量之间的变异性，第二层捕捉研究间的异质性。此框架保留了分层分析的信息，而不违反独立性假设，并提供更准确的方差估计。合并效应以比值比（OR）和95%置信区间表示，反映农药暴露与精神疾病结局之间的总体关联。研究间异质性使用Cochran Q统计量和I²指数评估，后者代表归因于真实异质性而非抽样误差的总变异比例。方差成分（τ²）在研究内和研究间水平进行估计，以便量化模型调整后的残余异质性。进行单变量元回归以识别与方法学和社会人口特征相关的异质性来源。评估的调节因素包括：暴露个体比例、样本量（≥ 1000）、发表期、暴露类型、女性百分比、结局类型、效应量度量、婚姻状况、教育水平和吸烟状况。p < 0.20的变量被考虑用于后续模型。出版偏倚通过漏斗图进行视觉评估，而精确性和潜在异常值则使用径向（Galbraith）图检查。最后，元分析结果使用森林图呈现，其中个体和合并效应显示为OR。
**3. 结果**
**3.1. 研究特征**
共纳入18项发表于1998年至2024年的研究。对于元分析，这些研究产生了22个比较，因为几篇文章报告的结果可根据样本性别、暴露类型（农药暴露 vs. 农药中毒）和精神疾病结局（抑郁或自杀行为）进行分析分层。当可用时，这些分层估计被视为单独的比较，以更好地捕捉暴露强度和结局定义的差异。重要的是，这些细分不涉及重叠样本，因为每个估计代表原始研究报告中的不同子组或分析对比，所有比较都使用随机效应模型纳入元分析。最常用的研究设计是横断面研究，其次是病例对照研究和队列研究。样本量差异很大，从53到75,359名参与者不等，以混合或以男性为主的样本为主，反映了农村职业环境的人口特征。通常，暴露组由直接参与农药施用或频繁接触这些化学品的农业工作者组成，而对照组包括未暴露工作者或没有直接农药暴露的农村人口。暴露被分为两类：慢性农药暴露（自我报告或职业）和急性农药中毒。约一半研究评估慢性暴露（基于工作时间或职业史），而其余研究评估急性中毒事件，通过医疗记录或自我报告识别。检查急性中毒的研究往往显示较高的OR，表明抑郁症状和自杀行为的风险更大。检查的结局集中在抑郁和自杀行为，包括自杀意念、自杀企图和完成自杀。抑郁使用标准化工具评估，如CES-D、BDI、GDS-15、GHQ、SGDS、SRQ或结构化自我报告问题。自杀行为通过自我报告措施、结构化临床访谈、基于PHQ的评估或使用ICD分类的国家死亡率数据库进行评估。仅当研究明确评估抑郁或自杀行为作为定义结局时才被纳入。评估一般精神疾病发病率或未明确识别抑郁症状或自杀结局的非特异性心理健康结果的报告被排除。
**3.2. 元分析：农药暴露、抑郁和自杀行为**
随机效应元分析包括22个独立比较，评估农药暴露与抑郁或自杀行为水平之间的关联。多元模型显示正且统计学显著的关联，合并OR = 2.22，95% CI = 1.68–2.93。模型显示研究间方差成分为零（σ²₁ = 0.0000），研究内方差中等（σ²₂ = 0.3037），表明大部分异质性源于研究内部的变异而非研究之间。异质性检验显著（Q = 205.25；df = 24；p < 0.0001），确认了研究估计值之间存在实质性变异性。使用径向（Galbraith）图进一步检查异质性和潜在异常值，其中偏离中心线较远的研究表明对总体模型变异性有不成比例的贡献。个体效应量差异显著。最小效应见于William Pickett 1998（OR = 0.98；95% CI = 0.73–1.32），而最大效应见于Padovani Gonzaga (2021)（OR = 8.58；95% CI = 2.98–24.71）、Szortyka (2021)（OR = 4.49；95% CI = 2.49–8.10）、Serrano-Medina (2019)（OR = 5.32；95% CI = 2.37–11.94）和Conti (2018)（OR = 6.30；95% CI = 1.45–27.36）。随机效应模型估计的总体效应为OR = 2.12（95% CI = 1.65–2.72），表明农药暴露与精神疾病结局风险显著增加相关。分配给每项研究的统计权重范围为1.8%至7.7%，对总体估计的贡献相对平衡。森林图显示了个体效应量和代表合并效应的菱形。
**3.3. 按结局分层的元分析：抑郁和自杀行为**
在合并两个结局的主元分析后，数据集被分层以单独检查每个结局的效应量。此方法允许评估关联强度是否根据特定精神疾病结局而有所不同。在抑郁的元分析中，纳入了11个独立比较。随机效应模型估计的合并效应为OR = 2.31（95% CI = 1.63–3.29），代表观察到的最强关联。这表明暴露于农药的个体表现出抑郁症状的几率是非暴露个体的两倍以上。研究显示个体估计值中等变化，效应量范围从Élida Campos 2016.2的OR = 1.07（95% CI = 0.70–1.63）到Conti (2018)的OR = 6.30（95% CI = 1.45–27.36）。大多数研究报告效应量大于1.0，强化了暴露与抑郁结局之间关联的正向方向。在自杀行为的分层元分析中，纳入了11个独立比较。随机效应模型估计的合并效应为OR = 2.17（95% CI = 1.44–3.26），表明暴露于农药的个体自杀意念或行为的风险显著增加。个体估计值范围从William Pickett (1998)的OR = 0.98（95% CI = 0.73–1.32）到Padovani Gonzaga (2021)的OR = 8.58（95% CI = 2.98–24.71）。诸如Szortyka (2021)（OR = 4.49；95% CI = 2.49–8.10）和Serrano-Medina (2019)（OR = 5.32；95% CI = 2.37–11.94）的研究也报告了强效应，对关联的总体大小贡献显著。尽管效应估计显示出中等离散度，但研究间一致的结合方向与其他发现一起表明观察到的关联具有稳健性。
**3.4. 补充分析和元回归**
**3.4.1. 漏斗图：出版偏倚**
漏斗图用于调查出版偏倚和小研究效应的存在。该图显示效应估计分布不对称，中心线右侧研究集中度较高，左侧研究稀缺，特别是在标准误较大的研究中。这种模式表明可能存在出版偏倚，未报告显著结果或小样本量的研究代表性不足。Egger检验统计证实了这种不对称性，表明小研究效应显著证据（p = 0.0001）。
**3.4.2. 径向图：异质性评估**
径向图用于视觉检查个体效应量的分散性并识别潜在异常值或异质性来源。该图显示大多数研究分布在中心线附近，表明个体结果之间具有良好的一致性且无异常值。没有研究显示极端偏差；所有研究都位于预期的置信限内，表明没有单个估计值对合并效应施加不成比例的影响。
**3.4.3. 潜在调节因素的元回归**
主元分析后，进行单变量元回归以检查农药暴露与精神疾病结局（特别是抑郁和自杀行为）之间关联的潜在调节因素。此分析旨在识别可能影响暴露与这些结局之间关联大小的变量。在方法学变量中，没有调节因素达到常规统计学显著性。评估农药中毒的研究显示出比评估一般农药暴露的研究更大的效应估计趋势，但该关联未达到统计学显著性阈值（OR = 1.62；95% CI = 0.96–2.72；p = 0.070）。根据样本量是否大于1,000名参与者（OR = 0.72；95% CI = 0.41–1.27；p = 0.252）、结局领域（比较自杀行为与抑郁，OR = 0.92；95% CI = 0.54–1.56；p = 0.751）或关联度量类型（比较调整OR与粗OR，OR = 1.10；95% CI = 0.61–2.00；p = 0.741），未观察到显著差异。在社会人口变量中，均未显示出统计学显著的调节效应。女性比例与效应量大小无关（OR = 1.00；95% CI = 0.99–1.01；p = 0.583）。同样，未婚个体比例显示正但非显著的关联（OR = 2.49；95% CI = 0.57–10.96；p = 0.227），而高等教育（OR = 1.49；95% CI = 0.48–4.61；p = 0.489）和吸烟患病率（OR = 0.04；95% CI = 0.00–3.35；p = 0.154）不是显著的调节因素。总体而言，这些更新的元回归结果不支持测试的方法学或社会人口特征具有统计学稳健的调节作用，尽管农药中毒显示出更强关联的非显著趋势。
**4. 讨论**
本元分析的结果表明农药暴露与抑郁和自杀行为风险增加之间存在一致的关联。暴露于农药的个体表现出大约两倍（OR = 2.22）的精神疾病症状几率，与未暴露个体相比。这一规模与先前的定量综合相当，但当前分析通过将这些流行病学发现置于生物学连贯的框架中推进了该领域，其中胆碱能功能障碍、神经炎症、氧化应激和HPA轴失调可能作为汇聚机制。当单独检查结局时，抑郁的关联更强（OR = 2.31），表明慢性神经毒性暴露可能优先影响调节情绪的神经系统。农药诱导的乙酰胆碱酯酶抑制和对氧磷酶-1活性改变已在暴露工作者中被记录，并与抑郁症状严重程度相关，支持持续的胆碱能失衡作为情感失调的合理基质。平行证据表明，人类群体中的农药暴露伴随着促炎细胞因子和氧化应激标志物的升高，这些与抑郁症状相关。此类免疫-氧化还原改变与将外周炎症与前额叶皮层和海马体内的突触可塑性缺陷联系起来的既定模型一致。此外，现场研究报告农药施用者中昼夜皮质醇节律改变，表明HPA轴失调可能放大对压力相关抑郁的易感性。总之，这些机制为抑郁结局观察到的更强关联提供了生物学合理性。对于自杀行为，分层分析得出OR为2.17，证实了流行病学证据，即农业和农药相关职业构成显著的自杀风险环境。农业工作者（包括在巴西阿拉戈阿斯等农药密集使用地区）自杀率升高，可能反映了神经生物毒性与农村劳动环境中固有的心理社会压力因素的相互作用。急性神经毒性效应，特别是涉及胆碱能危机和随后的神经炎症级联反应，可能损害冲动调节和执行控制，从而增加对自杀行为的易感性。这种解释与在暴露人群中整合胆碱能抑制、氧化失衡和神经生理改变的机制观察一致。漏斗图不对称性和Egger检验表明可能存在出版偏倚，可能反映了小研究报告非显著结果的代表性不足。这种模式与医学元分析中描述的“小研究效应”一致。尽管如此，径向图显示内部连贯性且无影响力异常值，表明变异性主要反映暴露强度、化合物类别和人群特征的合理差异而非系统扭曲。随机效应多元模型（考虑结果的非独立性）的稳健性支持了关联的可靠性。元回归未识别出统计学显著的调节因素，尽管暴露类型作为潜在调节因素出现。先前证据表明，中毒事件后抑郁的几率显著升高，可能反映了加剧的胆碱能抑制和氧化-炎症级联反应，这些损害了涉及情绪和冲动调节的神经回路。即使农药中毒在元回归中未作为统计学显著出现，它仍然具有生物学合理性。因此，未来关于农药暴露和心理健康结局的研究应仔细考虑中毒严重程度和暴露强度作为风险异质性的潜在相关来源。本元分析具有一些值得注意的方法学限制。横断面设计的主导地位限制了因果推断，且实质性异质性可能反映暴露评估、化合物特异性和精神疾病测量工具的变异性。社会人口变量（如收入、种族、民族和临床史）报告不完整，进一步限制了可解释性，并引发了对残余混杂和选择偏倚的担忧。另一个可能的限制是关于对照组中的二次暴露，作者未进行评估。尽管大多数研究明确指出对照组仅由非暴露个体组成，但研究人员认为对比较组有更严格的方法学控制将允许在暴露组和未暴露组之间进行更安全的比较。此外，暴露表征的不一致性，特别是缺乏化合物特异性鉴定，不允许进行机制分层，尽管有证据表明不同农药类别可能差异性地影响胆碱能、炎症和内分泌通路。未来的研究应整合精确的暴露表型（急性 vs. 慢性；化合物特异性）、全面的社会人口分析以及胆碱能、炎症、氧化还原和神经内分泌领域的基于生物标志物的评估。这种整合将加强因果推断并澄清通路特异性贡献。总之，本元分析支持农药暴露与精神疾病结局（特别是抑郁和自杀行为）之间的稳健关联。结合新出现的人类生物标志物数据，这些发现强化了假设：农药相关神经毒性通过收敛的生物机制运作，这些机制能够增加对情感和自我毁灭行为的易感性。
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