阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化症(MS)等神经炎症性疾病正逐渐被认知为系统性炎症综合征，而非孤立的脑部病变。其核心调控枢纽为菌群-肠-脑轴(MGBA)，该轴中菌群失调引发的紊乱会加速神经炎症进程并破坏血脑屏障(BBB)完整性。植物源化合物(PDCs)为这类复杂疾病提供了极具前景的多靶点干预策略，但其临床转化常受限于生物利用度低与化学结构复杂。本综述评估了计算方法如何推动可调控MGBA的PDCs的发现：网络药理学可绘制这类化合物与炎症、肠道稳态相关多分子靶点的互作图谱；分子对接与分子动力学模拟能够表征上述互作的结合亲和力与结构稳定性；计算机模拟ADMET模型还可用于预测药代动力学特征、安全性及BBB穿透性。这些方法的联合应用为鉴定天然疗法提供了高效、省时的策略，包括可规避传统生物利用度限制的活性微生物代谢物。未来人工智能(AI)与多组学的融合有望进一步解析PDCs与肠道微生物组的协同互作机制，为个体化神经保护策略的开发奠定基础。
1. Introduction
全球神经炎症性疾病负担持续加重，标志着研究范式的重要转变：这类疾病不再是孤立的脑部事件，而是系统性炎症微环境的核心组成部分。以多发性硬化症(MS)为例，其年新增确诊病例超62000例，全球患病人群已突破189万；阿尔茨海默病(AD)作为痴呆的首要病因，预计2050年全球患病人数将超过3000万。尽管疾病负担不断上升，传统药物干预的临床转化率仍较低，主要归因于历史上对单靶点疗法的依赖——这类疗法难以调控神经退行性疾病中复杂的互联信号网络。当前研究开始关注系统性炎症、免疫失调、血管与代谢紊乱如何共同驱动既往仅聚焦于脑部特异性病理改变的疾病进展，而菌群-肠-脑轴(MGBA)正是这一过程的整合枢纽。MGBA是整合神经、内分泌、免疫与代谢信号通路的双向通讯网络，实现胃肠道完整性与中枢神经系统(CNS)稳态功能的持续对话。MGBA互作的复杂性是当前实验研究的重大挑战，尤其是验证多靶点植物化合物如何影响整个系统的难度较高：肠道菌群失调会通过促炎细菌产物破坏肠道屏障，同时减少双歧杆菌属、乳杆菌属等可产短链脂肪酸(SCFAs)与其他微生物代谢物的有益菌丰度。这些由膳食植物化学物经微生物生物转化生成的代谢物是维持血脑屏障(BBB)完整性、调控NF-κB与MAPK等神经炎症信号通路的关键信使。天然产物因具备多靶点作用特性成为神经炎症与神经退行性疾病的理想候选干预物，平均每个天然分子可作用于近14个不同的蛋白靶点，远多于仅调控单一分子通路的传统药物。但植物源化合物(PDCs)包含多酚、黄酮、生物碱在内的极高化学多样性，亟需系统性方法筛选实验验证候选物，计算学方法因此成为加速发现进程、降低实验负荷的核心工具。近期研究表明，黄酮、萜类等生物活性化合物可通过调控多种转录因子促进神经修复，发挥多靶点治疗作用。研究人员借助计算机模拟工具，包括用于绘制系统互作的网络药理学(NP)、用于评估靶点亲和力的分子对接、用于预测BBB穿透性的吸收/分布/代谢/排泄/毒性(ADMET)分析，正逐步构建更具预测性、成本效益更高的神经炎症治疗研究范式，这类方法的序贯整合构成了后续工作流程的基础，表明以整合计算框架为指导的天然产物研究正从传统单靶点疗法转向同步调控多条信号通路的新范式。
2. Method
本综述采用靶向叙述性综合方法，系统梳理PDCs对神经炎症性疾病中MGBA的调控作用。研究人员检索了PubMed、Web of Science与Scopus数据库2015年至2026年初的相关文献，检索词组合包括植物化学物质、网络药理学、分子对接、菌群-肠-脑轴、神经炎症。初始检索共获得约230篇文献记录，经筛选后最终纳入57篇符合纳入标准的英文同行评审文章。筛选工作由Amin Purhematy完成，依次对标题、摘要及全文进行筛选，分歧通过共识解决。研究优先纳入整合了分子动力学(MD)、ADMET、计算CNS靶点预测等计算机模拟方法，且聚焦AD与MS机制的研究，尤其关注植物化学物的肠道菌群生物转化及其对BBB通透性的后续影响。最终合成按主题组织，确保计算学预测与实验验证证据的平衡呈现。
3. Main Text
3.1. The MGBA and Neuroinflammation
MGBA已从简单的消化调节回路被重新定义为维持全身稳态的精密多通道通讯枢纽，整合肠神经系统(ENS)、迷走神经、免疫系统与各类微生物代谢物，共同调控神经炎症状态。AD与MS中该通讯发生中断，导致小胶质细胞与星形胶质细胞持续激活的慢性神经炎症。
3.1.1. The Leaky Gut and the Neuroinflammatory Cascade
MGBA驱动的神经炎症的核心起始环节常为肠上皮屏障的结构破坏。生理状态下，闭锁蛋白(occludin)与闭锁小带蛋白-1(ZO-1)等紧密连接蛋白维持选择性屏障功能；而菌群失调（常表现为菌群多样性下降与革兰氏阴性变形菌门过度增殖）会导致肠通透性升高，即“肠漏”。这一屏障损伤使得病原体相关分子模式(PAMPs)（最典型为脂多糖(LPS)）从肠腔易位进入体循环。进入血液循环的LPS与TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子触发系统性炎症反应，通过与BBB相互作用、调控内皮细胞连接增加其通透性。在CNS中，LPS是小胶质细胞表面Toll样受体4(TLR4)的强效配体，二者的互作启动NF-κB信号通路，促使小胶质细胞向促炎M1表型极化。这类细胞的慢性激活会导致神经毒性因子持续释放，驱动MS中的脱髓鞘病变与AD中的淀粉样蛋白生成及tau蛋白磷酸化。
3.1.2. Microbial Metabolites: The Chemical Messengers
MGBA最核心的组分是肠道菌群产生的次级代谢物。多酚、黄酮等膳食植物化学物可作为微生物发酵的底物，生成丁酸、丙酸、乙酸等SCFAs，这类代谢物是重要的神经保护剂：例如丁酸作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可促进神经营养因子表达，并通过上调紧密连接蛋白稳定BBB。除SCFAs外，色氨酸经微生物生物转化为吲哚衍生物的过程也在神经炎症调控中发挥关键作用：这类吲哚是星形胶质细胞与小胶质细胞上芳烃受体(AhR)的配体，AhR通路激活可抑制CNS促炎信号，充当神经炎症进展的“刹车”。因此，产吲哚菌（如乳杆菌属、梭菌属）丰度下降与MS模型的神经炎症严重程度升高直接相关。
3.1.3. Phytochemical Modulation of the Gut Landscape
PDCs可作为强效益生元样物质重塑菌群结构，构建利于神经保护的微环境。复杂多酚等膳食植物化学物可显著提升双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)等有益菌的相对丰度，这类菌可增强肠道黏液层结构，阻止炎症触发因子易位。同时PDCs与菌群的互作是双向的：菌群可将PDCs生物转化为生物利用度更高、活性更强的代谢物。例如多数膳食黄酮以糖苷形式存在，小肠难以吸收；拟杆菌属、双歧杆菌属等肠道菌可分泌相应酶切去糖基，释放更易穿透肠屏障与BBB的苷元，直接在脑内发挥抗氧化与抗炎作用。
3.1.4. The Vagus Nerve: The Direct Neural Link
除循环介导的内分泌与免疫通路外，MGBA还可通过迷走神经实现肠与脑的直接物理连接。迷走神经可通过传入纤维上的受体感知微生物代谢物与肠激素，这条胆碱能抗炎通路可调控脾脏免疫反应，直接影响脑干与高级皮质区的小胶质细胞活性。近期证据表明，特定益生菌与植物化学物可增强迷走神经张力，从而促进系统性抗炎状态，预防神经炎症相关的认知下降。
3.1.5. The Role of Oxive Stress and the Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Pathway
神经炎症与氧化应激密不可分，脑内活性氧(ROS)累积会加剧小胶质细胞激活与神经元死亡。计算与实验研究均证实，芦荟、辣木等来源的PDCs可激活Nrf2信号通路——该通路是抗氧化反应的核心调控因子，可诱导血红素氧合酶-1(HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)等酶的表达。PDCs通过上调这类防御机制，不仅可直接减少神经元氧化损伤，还可通过降低肠道水平氧化应激稳定菌群结构，进而调控MGBA功能。
3.2. Case Studies: Computational Insights Into Specific PDCs
计算机模拟工具的整合推动了PDCs研究从广谱筛选向精准发现的转型，可高通量评估PDCs与MGBA生物学组分的互作，规避生物利用度限制，优先选择可生成活性代谢物的化合物。
3.2.1. Polyphenols: The Case of Curcumin and Its Microbial Derivatives
姜黄来源的姜黄素是多酚类的代表性化合物，其系统生物利用度低但MGBA活性显著。计算对接研究一致显示姜黄素是NF-κB信号通路的强效抑制剂，通过与IκB激酶(IKK)复合物高亲和力结合，阻止IκB磷酸化及NF-κB核转位，进而抑制IL-6、TNF-α等促炎细胞因子转录。但姜黄素的神经保护价值更多源于其与肠道菌群的互作：母体姜黄素难以大量穿透BBB，而其微生物转化产物四氢姜黄素、各类酚酸则表现出更优的BBB穿透性。分子动力学模拟显示，六氢姜黄素与小胶质细胞TLR4受体的结合能显著低于母体姜黄素，表明肠道介导的加工可增强其中枢抗炎能力。此外，姜黄素可作为选择性益生元，促进拟杆菌属、双歧杆菌属生长，抑制促炎普雷沃氏菌属扩张，这种菌群重构可降低系统性LPS水平，间接减轻AD模型中的小胶质细胞激活。
3.2.2. Flavonoids: Quercetin and the Modulation of Neuro-Kinases
洋葱、苹果、浆果中广泛存在的槲皮素是神经炎症网络药理学研究中的高潜力候选物，网络图谱显示槲皮素是AD互作组的核心节点，可同时作用于Janus激酶2(JAK2)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)等多个节点。分子对接分析表明，槲皮素可稳定占据这些激酶的ATP结合口袋，阻断驱动MS星形胶质细胞反应性转化的JAK/STAT信号通路。肠道驻留的真杆菌属可通过α-L-鼠李糖苷酶切除槲皮素糖苷的糖基，释放抗氧化潜力更高的苷元；计算机模拟分析进一步显示，槲皮素苷元对AD神经炎症核心驱动因子NLRP3炎症小体的对接评分为-8.4 kcal/mol，而糖苷形式因空间位阻无法有效结合。计算机模拟ADMET分析显示，槲皮素本身的中枢穿透性中等，但其肠道来源代谢物3,4-二羟基苯乙酸无显著毒性且吸收特性优异，同时槲皮素可促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度，计算学关联显示该菌丰度升高与黏蛋白表达改善、神经毒性细菌代谢物易位减少相关。
3.2.3. Alkaloids: Berberine and the Gut Barrier–Brain Axis
黄连素作为异喹啉类生物碱，以纠正菌群失调、增强肠道屏障为核心调控特征。计算机模拟映射显示其可上调嗜黏蛋白阿克曼氏菌的表达，这对维持结肠保护性黏液层的厚度至关重要；通过稳定肠道屏障，黄连素可阻止炎症触发因子易位至脑部。从中枢层面看，网络药理学将黄连素与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控、脑源性神经营养因子(BDNF)调控关联；对接研究表明原小檗碱对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有高结合亲和力，提示其在改善AD胆碱能缺陷中的潜力，其刚性杂环结构与季铵基团可与AChE活性位点Trp84残基形成稳定的阳离子-π相互作用，抑制效力优于简单酚类化合物。
3.2.4. Terpenoids: Essential Oils and Direct CNS Action
薄荷属来源的萜类因分子量小、亲脂性强，可轻易穿透BBB。整合体外与计算机模拟分析证实，1,8-桉叶素、α-蒎烯、柠檬烯是抑制AChE的核心活性成分，分子对接验证了这些单萜对AChE的高亲和力，支持其增强胆碱能传递的作用。此外人参皂苷等萜类可经肠道菌去糖基化生成Compound K，计算模型显示Compound K是比母体人参皂苷更强的抗炎剂，可通过抑制小胶质细胞TLR4/MyD88/NF-κB信号轴发挥作用；分子动力学模拟进一步证实，Compound K在髓样分化因子2(MD2)蛋白疏水口袋中的轨迹稳定性显著高于其前体人参皂苷Rb1。
3.2.5. Glucosinolates: Sulforaphane and the Nrf2 Antioxidant Response
十字花科植物中的硫苷是MGBA介导“前药”递送的典型代表。硫苷经微生物水解生成的异硫氰酸盐萝卜硫素是Nrf2通路的核心诱导剂，Keap1-Nrf2蛋白互作的计算建模显示，萝卜硫素可共价结合Keap1的半胱氨酸残基，触发Nrf2释放与核转位，启动抗氧化反应元件(ARE)基因簇，对抗神经退行性疾病的氧化应激特征。该过程高度依赖微生物：人类基因组缺乏催化该转化的黑芥子酶，拟杆菌属、肠球菌属等特定菌群负责这一生物转化；若无这些菌群，膳食硫苷的神经保护潜力无法发挥。萝卜硫素与Keap1的分子对接显示其可与Cys151残基发生局域互作，引发构象变化破坏Keap1-Cul3 E3连接酶复合体，有效阻止Nrf2泛素化。
3.2.6. Summary of Computational Insights
上述案例表明PDCs并非通过单一“神奇子弹”机制发挥作用，其疗效是化合物对CNS靶点的结构亲和力与调控肠道微生物生态系统能力协同作用的结果。网络药理学识别系统互作枢纽、分子对接验证靶点结合、ADMET分析评估生物利用度的计算框架，为解析这一复杂性提供了必要支撑。未来计算模型需向整合系统药理学转型，结合宿主基因组学、微生物组多组学与化学信息学，全面解析MGBA的调控规律，不仅能加速新型神经保护剂的发现，还可开发适配个体独特菌群特征的精准营养策略。研究人员通过整合宿主基因组学、微生物组多组学与化学信息学，可构建MGBA的整体视图，推动下一代神经炎症治疗药物的开发。
4. Discussion
4.1. The Computational Landscape: Mapping the MGBA Complexity
PDCs治疗神经炎症性疾病的疗效直接源于其多靶点同时作用的能力，这种多药理特征与MGBA的系统性复杂特征高度匹配，因此网络药理学成为解析这类多效作用的必需计算框架，是构建化合物-靶点互作网络、识别MAPK、NF-κB、PI3K/AKT等相关生物学通路的基础。网络药理学打破了“一靶一药”的还原论范式，可揭示单个化合物同时稳定肠道屏障、抑制CNS小胶质细胞极化的协同效应。但需注意，网络药理学结果仅为理论假设，目前相关证据主要来自计算机模型与动物研究，仍需人体试验进一步验证。
4.2. Beyond Static Models: The Role of MD
网络药理学或靶点预测识别候选受体后，虚拟筛选与分子对接可评估结合潜力，后续需通过分子动力学模拟弥补静态对接的局限。分子动力学模拟可在更接近生理环境的条件下追踪蛋白-配体复合物的根均方偏差(RMSD)、构象波动、配体稳定性、氢键网络与溶剂可及性等参数，相比静态对接可提供更稳健的机制性结合验证。在MGBA研究中，从静态对接到分子动力学的转型尤为关键：例如人参皂苷Rb1的理论亲和力虽高，但100 ns模拟显示其微生物代谢物Compound K在MD2疏水口袋中的稳定性更优，这是阻断TLR4介导神经炎症的前提，而静态对接评分常忽略这一细节。但需明确，对接与分子动力学结果仅为计算优先级排序，并非生物活性的确证证据，相关MGBA靶点与结合轨迹的直接实验验证仍有限，人体数据尤为稀缺。
4.3. ADMET and Bioavailability Assessment
PDCs向神经炎症疾病有效治疗药物的转化常受限于生物利用度低与生理屏障穿透能力不足，尤其是BBB穿透能力。计算机模拟ADMET预测模型是早期筛选的核心工具，可评估分子量、氢键供体/受体数、亲脂性(logP)、溶解度(logS)等药物相似性特征，这些特征共同影响膜通透性与CNS可及性。但MGBA研究中的ADMET筛选需应对生物利用度悖论：姜黄素、白藜芦醇等高效PDCs的母体形式系统生物利用度极低，但其微生物转化产物可产生重要的中枢效应，因此需采用菌群感知的ADMET策略。计算机模拟现已可预测双歧杆菌属、阿克曼氏菌等肠道菌如何将难吸收的糖苷转化为可穿透CNS的苷元或小分子酚酸，例如槲皮素糖苷的BBB穿透性差，但其微生物代谢物3,4-二羟基苯乙酸的吸收特性优异，拓扑极性表面积(TPSA)适合进入CNS。这类模型还可模拟细胞色素P450(CYP)酶系代谢、P-糖蛋白(P-gp)外排转运等过程，对未达预测BBB穿透阈值的候选物进行系统降级，确保仅有药代动力学与安全性特征合理的化合物进入高资源消耗的 preclinical 测试。但需明确，ADMET与BBB穿透性结果仅为计算筛选输出，用于优先选择待深入研究化合物，菌群感知的代谢通路与预测CNS暴露谱仍以假说为主，需药代动力学、脑分布与毒性研究进一步验证。
5. Conclusion and Future Directions
综上，网络药理学、结构导向分子对接与生理相关ADMET筛选的融合，标志着靶向MGBA的天然来源生物活性小分子发现流程的范式转变。这一协同计算机框架突破了单靶点评估的局限，可高效优先选择具备系统生物利用度与CNS穿透潜力的多靶点制剂，尤为重要的是解决了生物利用度悖论——避免因母体PDCs吸收差而将其排除，转而识别其活性更强、BBB穿透性与结合稳定性更优的微生物衍生代谢物，如苷元、尿石素、SCFAs等。该领域的未来发展方向是与先进分析技术深度融合，当务之急是将人工智能(AI)与机器学习(ML)方法直接应用于高通量多组学与代谢组学数据，实现对个体“代谢型”的精准建模，解释肠道微生物组成的差异如何决定植物化学物是被有效激活还是保持无活性状态，解析前体PDCs经肠道微生物组生物转化为次级活性代谢物的过程——这是其最终药理效力的核心基础。此外，基于微生物组的ML模型已被用于识别疾病相关微生物特征，改进疾病分类与患者分层；深度学习与随机森林算法已可整合宏基因组学、代谢组学与转录组学数据，预测个体对膳食干预的反应，模拟饮食、肠道菌群与宿主代谢的动态互作；预测性AI框架还可估算高纤维饮食等膳食模式对嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普拉梭菌等有益菌的影响，支撑个体化的菌群靶向治疗策略。未来计算模型还需进一步模拟MGBA的双向性：不仅要预测代谢物与AChE、TLR4等神经受体的结合，还要预测PDCs本身作为益生元样催化剂扩大双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼氏菌等神经保护菌丰度的能力。这一预测能力将为从肠腔到神经底物的全活性级联反应提供前所未有的机制性理解，衔接传统生药学与精准医学，最终加速天然产物向复杂神经炎症性疾病个体化治疗策略的转化，推动该领域从通用营养建议转向适配宿主独特微生物生态的靶向循证干预。
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