摘要
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然免疫疗法显著改善了许多患者的预后，但临床证据表明，Aurora A表达水平升高的非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点阻断治疗的反应较差。阐明其背后的机制可能会为这一亚群患者带来新的治疗策略。在这项研究中，我们使用具有不同Aurora A表达水平的肺癌细胞系来研究细胞衰老与肿瘤微环境之间的相互作用。选择了H23（高Aurora A表达）和A549（低Aurora A表达）细胞来模拟肿瘤-免疫相互作用。通过抗CD28共刺激分离并激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。通过功能获得和丧失实验，我们确定了诱导T淋巴细胞凋亡的最佳条件，并确定了关键的细胞比例和培养时间。在这些共培养系统中，免疫检查点抑制剂更有效地抑制了低Aurora A表达的肿瘤生长。从机制上讲，Aurora A的过表达通过NOXA-MCL-1通路加剧了T淋巴细胞的凋亡。进一步分析显示，Aurora A通过抑制p4E-BP1破坏了eIF4G:eIF4E复合体，从而上调促凋亡因子NOXA并下调抗凋亡因子MCL-1。Aurora A通过NOXA-MCL-1轴驱动的T淋巴细胞凋亡会损害PD-1/PD-L1介导的免疫反应，这为高Aurora A表达的NSCLC患者对免疫疗法的耐药性提供了分子机制解释。针对这一通路可能恢复T细胞的活力并改善治疗效果。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
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同行评审
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