慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病维持期静脉免疫球蛋白治疗：来自澳大利亚一家三级诊疗中心的趋势分析

摘要：背景：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）常采用长期静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治疗。个体对IVIg的剂量需求和疗程存在差异，导致IVIg使用情况高度异质性。目的：研究人员旨在报告本中心CIDP患者IVIg治疗趋势，并探讨临床或人口学因素是否能预测IVIg成功减量停药（treatment wean）。方法：本研究为回顾性观察研究，纳入南澳大利亚一家医院网络中5年间接受维持期IVIg治疗的成年CIDP患者。描述全队列IVIg维持需求，记录患者特征、辅助检查及IVIg使用情况，比较成功减量停药者与未减量停药者的差异。结果：共纳入22例患者，82%符合欧洲神经病学学会/周围神经学会（European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society，EAN/PNS）确诊CIDP标准。17例为典型CIDP，平均年龄58岁，男女性别比2:1，平均体质指数（body mass index，BMI）30 kg/m2，平均脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）蛋白0.8 g/L。平均维持IVIg剂量为0.6 g/kg每4周，平均维持时长64个月（范围3–152个月）。6例中5例尝试IVIg减量停药成功并完全停药。受样本量限制，探索性分析未发现临床因素与IVIg成功减量停药有显著关联。结论：多数患者使用≤0.6 g/kg/4周的IVIg即可达到临床稳定。许多患者未尝试减量停药，提示需更积极地考虑剂量递减或停药试验。

本文对发表于《Internal Medicine Journal》的回顾性观察研究《Maintenance intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: trends from an Australian tertiary centre》进行解读浓缩。

研究背景：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）是一种罕见的、主要靶向周围神经济髓鞘的自身免疫病，虽死亡率低（约3.3%），但约半数患者遗留长期残疾。诊断主要依靠病史、体格检查及异常神经传导研究（nerve conduction studies，NCS），支持证据包括脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）蛋白升高、神经根增粗或强化及（罕见）神经活检。一线治疗包括糖皮质激素、血浆置换和静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）。多数CIDP患者需长期IVIg维持治疗以限制残疾进展。澳大利亚2023–2024年免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）支出达10亿澳元，其中CIDP占IVIg总用量的21.2%，全澳超3000例CIDP患者接受Ig治疗，是需此稀缺资源的最常见神经系统疾病。澳大利亚缺乏CIDP患者IVIg真实治疗数据的发表，指南推荐维持剂量0.4–1.0 g/kg每2–6周，强调个体化给药，但临床实践中IVIg维持与减量方案差异大，且无公认的成功减量停药预测因子。一旦达临床稳定，指南建议尝试IVIg撤药，但部分患者可进入疾病缓解期（可能反映免疫衰老），时机难预测。延迟有效治疗、激素抵抗及伴多灶性缺损被报道为预后不良预测因素，但尚无验证过的成功撤药预测指标。无明确停药指征时常致患者长期持续用药，增加资源负担及血栓栓塞等不良反应风险。因此，研究人员开展此项研究以描述本中心5年间CIDP患者IVIg维持治疗趋势并与国际实践对照，并探讨临床或人口学因素是否与更高IVIg需求量或成功减量停药相关。

主要关键技术方法：研究人员开展单中心回顾性观察性审计，筛选2019年1月至2024年1月南澳大利亚南部地方卫生网络（Southern Adelaide Local Health Network，SALHN）Flinders Medical Centre和Noarlunga Hospital中≥18岁、诊断为疑似或确诊CIDP且接受IVIg维持治疗≥3个月的患者，排除非CIDP诊断者。从电子病历采集人口学、CIDP表型（按2021 EAN/PNS分类）、治疗前NCS/CSF/影像学/神经活检结果、IVIg诱导及维持剂量、剂量/频次变更、是否尝试减量停药及结果。减量停药成功定义为停IVIg后不再需要且>6个月未复发；失败为停IVIg 6个月内复发需再治疗；无明确临床获益者为无应答者并排除出成功撤药组比较。用描述性统计总结资料，用Fisher精确检验分析二分类变量、Mann–Whitney U检验分析连续变量，P<0.05为差异有统计学意义。研究经SALHN批准免知情同意。

研究结果：

患者特征（Patient characteristics）：41例接受神经科IVIg治疗中22例（54%）为CIDP，剔除3例后续确诊为抗髓鞘相关糖蛋白（anti-myelin-associated glycoprotein，anti-MAG）抗体阳性副蛋白血症性神经病患者。典型CIDP 17例（77%），其余为远端获得性脱髓鞘对称性神经病（distal acquired demyelinating symmetric polyneuropathy，DADS）2例、感觉型CIDP 2例、纯运动型CIDP 1例。男:女=2:1，确诊时平均年龄58岁（23–79岁），平均BMI 30 kg/m²（19/22人记录），45%有吸烟史，23%患糖尿病。14人记录CSF蛋白，均值0.8 g/L（0.3–1.9 g/L）；5人行增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），2例（40%）见支持CIDP表现；5人行神经活检均符合CIDP。18例（82%）符合EAN/PNS确诊CIDP标准，4例（18%）为可能CIDP。结论：本队列以男性、典型表型、超重及部分合并糖尿病为主，符合已知CIDP流行病学特点。

IVIg维持治疗（IVIg maintenance treatment）：20/22例（91%）初始即用IVIg，2例先使用激素后转为IVIg。平均维持剂量0.6 g/kg（范围0.4–1.2 g/kg）每4周，15例（68%）仅需≤0.6 g/kg/4周。平均维持时长64个月（3–152个月）；不足6个月治疗的3例中1例早期稳定停药、2例无应答。临床记录示用ONLS（overall neuropathy limitations scale）、MRC（Medical Research Council）总分等主客观工具监测，但未系统录入。22例中14例全程未减停或停药，6例尝试减量停药，2例IVIg无应答。45%患者曾上调剂量，最常见频次为每4周，6例（27%）更改过维持频次。4例联用其他免疫调节治疗（2例泼尼松、1例利妥昔单抗rituximab、1例利妥昔单抗+泼尼松）。结论：多数患者低至≤0.6 g/kg/4周即维持稳定，临床实践存在剂量调整变异，大部分患者未尝试减量停药。

减量停药数据趋势（Weaning data trends）：6例（27%）尝试减量停药，其中5例（83%）成功完全停药，1例停IVIg后3个月内在6个月内复发需恢复治疗。未尝试减量原因在病历中少有记录。6例均采用直接停用（非渐进减量或延长间隔），成功者维持治疗3–32个月（均值16.6个月）后停药，停药后门诊随访确认稳定。复发者已用IVIg 89个月，无先前减量记录，停3个月后临床恶化，再诱导IVIg后稳定但因合并症再次停药。因仅5例成功撤药，样本量不足以识别预测因子；探索性分析显示典型表型、性别、吸烟史、糖尿病、确诊年龄、IVIg维持剂量及频次、BMI、CSF蛋白等与成功减量停药均无显著统计学关联（P均>0.05，CSF蛋白P=0.07接近但未达显著）。结论：直接停用IVIg并在密切监测下评估是可行策略，本研究未发现可预测成功撤药的临床或人口学变量。

讨论部分总结：本研究为澳大利亚单中心5年真实世界CIDP-IVIg使用描述。机构内IVIg先用标准诱导（2 g/kg分3–5天）后过渡至维持（0.4–1 g每3–4周），临床指导剂量升/降。所有尝试减量者采取直接停药而非逐步递减或延长间隔，此法利于明确治疗效应及及时决定再治疗，避免因渐进减量致隐匿性恶化被忽视。值得注意的是本队列多数患者在≤0.6 g/kg每4周即获稳定，低于部分文献报道，强调应逐步滴定至最低有效剂量，结合I-RODS（Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale）、ONLS、MRC总分等主观与定量工具判定反应与稳定。指南建议稳定满12个月应尝试减量停药并监测，每6–12个月（或1–2年后更久）可尝试降剂量或延长间隔，但本中心多数稳定患者未尝试撤药，可能促成IVIg过度使用，提示临床应主动按计划试行撤药，配合验证量表提高信心并及时识别复发再启用。本研究人群男女比例及年龄分布与全球数据一致，多数BMI偏高、约1/4伴糖尿病，与澳大利亚一般人群肥胖率及既往CIDP合并糖尿病报道相符。因样本小且撤药例数少未能得出撤药预测因子，回顾性质致部分数据缺失。未来可探索血清/CSF神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、外周蛋白（peripherin）等生物标志物。局限性含单中心选择偏倚、回顾性依赖既有记录不完整，但提供了澳大利亚CIDP人群IVIg实际需求真实数据及主动撤药必要性提示，未来需更大样本多中心前瞻性队列研究IVIg维持与撤药策略。

结论（Conclusion）翻译：本研究提供了CIDP患者IVIg使用的真实世界证据。长期治疗常见，需更积极地考虑IVIg减量停药。本中心大多数患者在≤0.6 g/kg/4周的IVIg维持剂量下达成长时期临床稳定。尚需进一步研究以优化维持治疗个体化、预测疾病活动度及IVIg成功减量停药可能性。