肝纤维化是多种病因（包括病毒性肝炎、酒精性肝病和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以及胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC））导致的慢性肝疾病的共同病理表型，并可能进展为肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌（HCC）。尽管在病因治疗方面取得了进展，但针对已形成纤维化的有效疗法仍然有限。越来越多的证据表明，肝纤维化是一个动态的、潜在可逆的过程。Wnt/β-catenin通路在肝脏再生和纤维化发生中都处于核心地位，传统上是根据其激活程度（数量）来解释的。近期研究证实，β-连环蛋白（β-catenin）依赖性转录受其核共激活因子——cAMP反应元件结合蛋白（CREB-binding protein, CBP）和p300——的质性调控。CBP和p300相关的转录程序发挥不同的生物学效应，分别促进纤维化状态或再生状态。这些发现支持了一个更广泛的概念框架，即肝纤维化可以被视为一种由转录调控的、潜在可逆的病理状态。在本综述中，研究人员首先总结了经典Wnt/β-catenin信号传导的分子基础及其经由CBP和p300的转录调控。随后，讨论了在各种病因（包括胆汁淤积性损伤）的肝纤维化中，CBP与p300依赖的β-catenin转录的病理生理相关性，并回顾了实验和早期临床证据，表明选择性调节CBP相关转录可能促进早期功能恢复，这一恢复可能早于可测量的纤维化负担的消退。最后，研究人员探讨了其对临床试验设计的启示，以及在抗纤维化药物开发中功能导向终点的重要性。
1 引言
肝纤维化是多种病因慢性肝疾病的共同病理生理特征，包括病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以及胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。其进展会导致肝硬化、肝衰竭并易于发展为肝细胞癌（HCC）。尽管消除致病因素仍然是首要任务，并且随着高效抗病毒药物的应用，病毒性肝炎的病因治疗已成为可能，但专门阻止和逆转晚期纤维化的疗法仍然不可用。近年来，肝纤维化越来越多地被重新定义为一个可通过分子调控实现逆转的动态过程，而非不可逆的瘢痕形成。这一范式转变的关键分子基础是Wnt/β-catenin信号通路，该通路处于肝脏再生和纤维化的十字路口。传统上，Wnt/β-catenin信号传导主要从量化的角度进行考量，即关注通路是否被激活及其激活程度。然而，最近的研究越来越清楚地表明，β-catenin诱导的转录程序在质上存在差异，具体取决于它招募哪种核共激活因子。这种质性控制的核心决定因子是CREB结合蛋白（CBP）和p300。为了提供一个从基础分子机制到临床应用的连贯视角，本综述组织如下：首先，研究人员总结经典Wnt/β-catenin信号通路及其经由CBP和p300的转录调控，包括通路概览示意图。然后，讨论CBP与p300依赖的β-catenin转录之间的质性平衡如何决定肝脏中纤维化发生与再生的分叉，同时考虑细胞类型和病因特异性背景，包括胆汁淤积性纤维化。随后，回顾CBP/β-catenin抑制在肝纤维化中的实验证据、选择性CBP/β-catenin抑制剂PRI-724（从小分子母体化合物ICG-001开发的类似物/前药）在肝硬化患者中的早期临床经验，以及这些发现对状态调节抗纤维化疗法的更广泛概念启示。接着，总结支持该框架普遍性的跨器官证据。最后，讨论临床开发中剩余的挑战和未来方向。迄今，对CBP–β-catenin相互作用的选择性调节已从机制研究推进到肝硬化患者的早期临床评估，从而能够在分子、细胞和临床层面进行整合讨论。以CBP选择性β-catenin转录调控作为一个转化范例，研究人员阐述了如何选择性地控制β-catenin依赖性转录可能协调抗纤维化疗效与肝再生能力的保留。
2 经典Wnt/β-Catenin信号通路及其经由CBP和p300的转录调控
2.1 经典Wnt/β-Catenin通路
经典Wnt/β-catenin信号传导是最具进化保守性的信号通路之一，在发育、组织稳态和再生中发挥着至关重要的作用。在缺乏Wnt配体刺激时（图1A，Wnt关闭状态），细胞质中的β-catenin被一个由支架蛋白Axin和腺瘤性结肠息肉病（APC）蛋白以及激酶酪蛋白激酶1（CK1）和糖原合成酶激酶3β（GSK3β）组成的多蛋白“破坏复合体”捕获。β-catenin被这些激酶依次磷酸化，从而靶向其进行泛素介导的蛋白酶体降解，保持细胞质β-catenin水平较低。在这种情况下，位于Wnt响应增强子上的T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）转录因子被Groucho/TLE家族的转录抑制因子结合，Wnt靶基因保持沉默。当Wnt配体与质膜上的Frizzled和LRP5/6共受体结合时（图1A，Wnt开启状态），Dishevelled被招募，破坏复合体失活。稳定的β-catenin随后在细胞质中积累并转运入核，在那里它从TCF/LEF上置换Groucho/TLE，并将这些转录因子从抑制因子转变为激活因子。然而，仅置换抑制因子不足以实现完全的转录激活。β-catenin–TCF/LEF复合体还必须额外招募转录共激活因子，而共激活因子——CBP和p300——从根本上塑造了最终的转录输出。
2.2 CBP和p300作为转录共激活因子
CBP（KAT3A）和p300（KAT3B）是分子量约为2400个氨基酸的大型、高度同源的核蛋白，共享几个保守的功能结构域，包括KIX结构域、溴结构域、组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域、PHD/RING结构域和多个支架结构域（TAZ1、TAZ2和ZZ）。通过这些结构域，CBP和p300通过支架序列特异性转录因子、调节染色质可及性以及通过乙酰化组蛋白和非组蛋白底物催化转录激活，发挥转录枢纽蛋白的功能。特别是，CBP和p300介导以H3K27ac为中心的组蛋白乙酰化，这是活性增强子和超级增强子的标志。因此，它们不仅仅是辅助因子，而是协调细胞命运决定的表观遗传和转录程序的核心调控因子。尽管结构相似且酶活性重叠，CBP和p300是非冗余的：它们表现出不同的、基因背景依赖的转录偏好，占据部分不重叠的增强子集合，并且在体内缺失时会产生不同的生理结果。在经典Wnt/β-catenin通路中，β-catenin通过密切相关但功能分化的N端相互作用表面以互斥的方式结合CBP和p300。选择性抑制β-catenin–CBP相互作用的小分子ICG-001最初揭示了这种功能分化的关键药理学观察。因此，它们的结合选择性充当了一个开关，将β-catenin驱动的转录偏向于不同的程序。
3 Wnt/β-Catenin信号通路经由CBP和p300在肝脏中的功能分支
3.1 Wnt/β-Catenin信号在肝脏再生和纤维化中的双重角色
经典Wnt/β-catenin信号传导在肝脏发育、稳态和再生中扮演着核心角色。尽管该通路在急性损伤后的肝再生中不可或缺，但越来越多的证据表明，在慢性肝损伤期间持续的Wnt/β-catenin激活会促进纤维化进展。因此，Wnt/β-catenin信号在肝脏中表现出双重作用，根据细胞和生物学背景的不同，要么促进再生，要么促进纤维化。
3.2 从Wnt/β-Catenin转录的量化控制到质性控制的概念转变
历史上，Wnt/β-catenin信号传导一直根据其激活与否及激活程度来评估。在此框架下，慢性肝损伤期间观察到的持续Wnt/β-catenin激活通常被认为是普遍病理性的。然而，最近的研究表明，即使核β-catenin水平相当，所得到的转录程序的质性也存在显著差异，具体取决于β-catenin是招募CBP还是p300。因此，Wnt/β-catenin信号通路越来越多地被认为是一个可塑的转录轴，其输出由共激活因子选择而非仅信号强度决定。CBP和p300介导的β-catenin转录驱动不同的生物学结局。CBP相关转录优先维持未分化状态、促进增殖并持续炎症和纤维化反应。相反，p300相关转录支持分化、组织成熟和功能恢复。β-catenin依赖性转录中CBP/p300分叉的概念为选择性靶向病理转录程序同时保留生理性再生信号提供了理论基础。
3.3 损伤和修复过程中CBP/p300共激活因子使用的动态可塑性
越来越多的证据表明，β-catenin并非以固定的方式选择转录共激活因子，而是根据损伤背景和组织状态动态调整这一选择。在急性肝损伤期间，β-catenin优先与p300结合，从而激活支持肝细胞分化、代谢能力和再生修复的转录程序。这种p300主导状态使得组织结构和功能在短暂损伤后能够快速恢复。相比之下，慢性反复损伤诱导β-catenin转录逐渐向CBP主导方向转变，导致炎症和纤维化基因程序的持续激活。随着时间推移，这种偏向通过增强子乙酰化和表观遗传强化而稳定，产生一种以持续肝星状细胞（HSC）活化、炎症巨噬细胞极化以及实质功能受损为特征的纤维化锁定状态。重要的是，这种状态并非由Wnt/β-catenin信号传导的强度决定，而是由其转录输出的质性固定所决定。在此框架下，CBP抑制不应被视为将组织恢复到损伤前状态的手段，而是恢复转录可塑性的干预措施。选择性破坏CBP–β-catenin相互作用，同时保留p300依赖性信号传导，释放了纤维化转录程序的病理固定，并重新开放了一个允许缓解的状态。这种重获的可塑性允许协调抑制纤维化、重编程炎症微环境以及恢复肝细胞功能，即使在疾病晚期阶段。因此，CBP/p300共激活因子的使用可以被概念化为一个动态调节损伤反应与修复的调速器，而非二元开关。因此，对这种平衡进行治疗性调节代表了一种合理的策略，旨在不损害Wnt/β-catenin信号传导固有再生能力的情况下，促进纤维化消退和功能恢复。
3.4 β-连环蛋白转录复合体
β-catenin缺乏内在的DNA结合能力，通过与TCF/LEF转录因子结合来介导转录。在缺乏Wnt刺激时，TCF/LEF蛋白招募Groucho/TLE等转录抑制因子。Wnt激活后，核β-catenin置换这些抑制因子；然而，完全的转录激活需要随后招募CBP或p300。越来越多的分子证据表明，CBP–β-catenin复合体与未分化状态的维持、增殖增强以及纤维化相关基因（包括结缔组织生长因子（CTGF）和I型胶原α1链（COL1A1））的诱导相关。相反，p300–β-catenin复合体促进分化、组织成熟和再生反应，包括激活肝细胞核因子4α（HNF4α）相关的基因网络。这种功能分化为选择性Wnt调节策略提供了概念基础。Emami等人通过小分子ICG-001选择性抑制CBP–β-catenin相互作用，抑制了病理性的未分化和增殖信号，同时保留了p300依赖性的再生转录，从而引入了一种与全局性Wnt抑制不同的范式。如下文（第5节）讨论，临床阶段化合物PRI-724是从该母体ICG-001化学类型衍生的第二代类似物/前药。这一概念在肝纤维化中尤为重要，因为必须保留再生能力。
3.5 CTNNB1–CBP/p300信号在肝纤维化中的细胞类型特异性背景
简化CTNNB1转录调控模型的一个重要局限性在于倾向于将CBP与p300依赖性信号普遍概括为促纤维化或再生性的。实际上，CTNNB1–CBP/p300相互作用的生物学后果是高度依赖于背景的，并在不同肝细胞类型之间存在显著差异。在肝细胞中，β-catenin信号在代谢分区、分化和再生性增殖中发挥着重要作用，其中p300相关转录通常与成熟肝细胞功能的维持相关。相反，在肝星状细胞中，慢性损伤与CBP主导的β-catenin转录稳定相关，促进肌成纤维细胞活化和细胞外基质（ECM）产生。在巨噬细胞中，β-catenin信号影响炎症与纤维溶解极化状态。而在肝窦内皮细胞和胆管上皮细胞中，CTNNB1调节血管完整性、血管内分泌信号传导和导管反应。因此，CBP与p300相关β-catenin转录的差异结果可能部分反映了细胞身份、转录景观和损伤背景的差异，而非单一的线性通路。因此，任何靶向CTNNB1转录的治疗策略都必须在细胞类型特异性框架内进行解释。
3.6 CTNNB1的非经典转录伙伴及其对CBP/p300选择性的影响
尽管CTNNB1通常在TCF/LEF介导的转录背景下进行讨论，但越来越多的证据表明，β-catenin与TCF之外的多种转录因子相互作用，包括AP-1家族成员（c-Fos、c-Jun）、SOX因子、缺氧诱导因子（HIF）、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、OCT4和SMADs。这些相互作用使CTNNB1能够参与调控炎症、代谢、干性和应激反应的多种转录程序。重要的是，CBP和p300在这些转录网络中作为共享但非等同的共激活因子。因此，在非经典CTNNB1复合体中CBP与p300的相对利用可能以依赖于背景的方式差异化地影响细胞命运决定、代谢适应和损伤反应。这种复杂性突显了调节CBP–CTNNB1相互作用的生物学后果不能简化为二元的促纤维化与再生性结局。相反，CBP选择性抑制应被概念化为一种使转录网络偏离病理性固定状态的手段，同时保留通过替代CTNNB1伙伴介导的适应性和再生程序。基于这些概念，β-catenin可以被视为一个转录决策中枢，其中CBP与p300相关转录之间的相对平衡充当了一个调节纤维化持续性与可逆性的调速器。
4 CBP/β-Catenin信号在实验性肝纤维化中的作用
4.1 肝星状细胞活化
活化的HSCs是肝纤维化的核心驱动因素。在慢性损伤下，静止的HSCs转分化为以α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达和过度胶原产生为特征的肌成纤维细胞样细胞。在此活化过程中，β-catenin的核积累、CBP的优先募集以及增强的H3K27乙酰化持续被观察到，导致纤维化基因的持续转录。值得注意的是，完全抑制β-catenin信号会同时抑制纤维化和肝再生，这有助于解释非选择性Wnt抑制剂转化成功的有限性。相比之下，使用选择性CBP–β-catenin相互作用抑制剂PRI-724（从母体化合物ICG-001衍生的第二代类似物/前药）的研究已在多种小鼠模型中证明了选择性抑制HSC活化和显著减轻纤维化。体外分析进一步显示，PRI-724选择性诱导活化的HSCs凋亡，同时不伤害静止的HSCs和肝细胞，突显了其病理特异性。
4.2 巨噬细胞重编程与纤维化消解
肝纤维化受到HSCs和免疫细胞（尤其是巨噬细胞）之间相互作用的动态调控。在纤维化进展期间，炎症巨噬细胞促进HSC活化；而在消退期间，表达基质金属蛋白酶（MMPs）的纤维溶解巨噬细胞促进细胞外基质降解。CBP/β-catenin抑制已被证明能促进表达MMP的巨噬细胞积累，从而加速纤维化消解。这些发现表明，CBP抑制不仅抑制纤维化发生，而且主动将纤维化微环境重编程为纤维溶解状态。
4.3 CBP/β-Catenin信号在胆汁淤积性肝纤维化中的作用
胆汁淤积性肝病，包括PBC、PSC和胆道闭锁，代表了病因学和机制上独特的慢性肝病亚组，其中胆管损伤、导管反应和胆汁酸驱动的炎症导致进行性纤维化。β-catenin信号通过与法尼醇X受体（FXR）的相互作用，参与胆管上皮稳态、导管反应和胆汁酸代谢。在实验性胆汁淤积中，包括胆管结扎和Mdr2基因敲除模型，已在胆管上皮细胞、门静脉成纤维细胞和HSCs中观察到持续的Wnt/β-catenin激活，导致导管增生和门静脉周围纤维化。Kimura等人的研究提供了选择性抑制CBP–β-catenin相互作用在胆汁淤积性肝纤维化中治疗有效的直接证据，他们显示PRI-724在小鼠胆汁淤积损伤模型中显著减轻了门静脉周围纤维化、导管反应和炎症浸润，同时保留了胆管上皮细胞和肝细胞的分化。这些观察表明，CBP主导的β-catenin转录状态不仅限于病毒、代谢或酒精相关病因，也在胆汁淤积性纤维化中起作用，支持选择性CBP/β-catenin调节在不同肝病病因中的更广泛适用性。
5 CBP/β-Catenin抑制疗法治疗肝硬化的临床试验
5.1 PRI-724：起源及其与ICG-001的关系
在讨论临床经验之前，有必要阐明CBP–β-catenin相互作用主要小分子抑制剂之间的化学和开发关系，因为这些化合物在文献中有时被视为完全不同的药物。母体化合物ICG-001最初由Emami等人通过高通量筛选鉴定，是一种破坏β-catenin–CBP相互作用而不影响密切相关的β-catenin–p300相互作用的小分子。ICG-001已广泛用作纤维化和癌症临床前模型的研究工具。PRI-724（在某些报道中也称为C-82或其前药形式）是源于ICG-001的第二代类似物/前药，针对体内药代动力学和临床使用进行了优化，同时保留了相同的选择性CBP–β-catenin抑制的分子机制。因此，PRI-724不应被视为化学上无关的药物，而是ICG-001的临床阶段后代，ICG-001在非临床模型中的发现为PRI-724在临床环境中的机制和原理提供了信息。
5.2 肝纤维化治疗临床试验设计的挑战
许多临床试验针对肝纤维化，但大多数未能证明足够的疗效。有几个因素可能导致这些结果，包括招募晚期疾病患者、使用纤维化负担的变化作为主要终点以及相对较短的随访时间。在肝硬化患者中，肝功能异常如肝储备功能降低和门静脉高压，而非纤维化沉积本身，很大程度上决定了预后。因此，仅依赖纤维化体积的变化无法完全评估治疗益处。因此，CBP/β-catenin抑制的临床试验设计旨在评估人体的安全性和探索性疗效，同时考虑这些局限性。
5.3 I期临床试验：安全性与生物信号验证
一项针对丙型肝炎病毒（HCV）相关肝硬化患者的单中心I期试验评估了PRI-724（一种选择性CBP/β-catenin相互作用抑制剂）的安全性和耐受性。即使在肝储备功能降低的患者中，耐受性仍然良好，支持了选择性CBP抑制保留参与肝脏再生和分化的p300/β-catenin依赖性通路的前提，这与临床前安全性数据一致。在探索性疗效分析中，尽管样本量较小，但在一部分患者中观察到Child-Pugh评分的适度改善和组织学炎症活动的减少。尽管这些变化并未表明纤维化的短期消退，但它们提供了初步证据，表明与肝功能和炎症控制相关的生物信号可以在人体中复现。
5.4 I/IIa期多中心临床试验：纤维化与肝功能的差异
随后的一项多中心I/IIa期临床试验评估了PRI-724在HCV相关肝硬化患者中重复给药的安全性和探索性疗效。该研究证实了在此人群中进行CBP/β-catenin抑制的可行性，治疗相关严重不良事件发生率有限。相比之下，通过肝活检评估的短期纤维化分期改善仍然很小。然而，在肝功能和肝内结构状态的标志物方面出现了显著改善，包括肝脏硬度测量值降低、血清白蛋白水平升高以及终末期肝病模型（MELD）评分改善。这种纤维化消退与功能改善之间的明显差异似乎表明抗纤维化治疗存在局限性；然而，基础研究的发现支持一种替代解释，与CBP/β-catenin抑制的作用机制相一致。
5.5 与基础研究的整合解释：为何肝功能首先改善？
临床前研究表明，CBP/β-catenin抑制不仅通过抑制HSC活化促进纤维化消退，还通过诱导纤维溶解巨噬细胞和重塑炎症微环境来实现。这些过程不一定会导致纤维化体积快速或显著的减少。相比之下，炎症减轻、微循环改善和肝细胞功能恢复可能在更早的时间点具有临床意义。早期临床研究中观察到的血清白蛋白水平增加、肝脏硬度测量值改善以及MELD评分稳定，因此更符合一种“功能恢复阶段”，该阶段早于可检测到的结构消退。这种模式与以下生物学前提一致：转录调控的质性转变可以快速影响细胞活性和组织功能，即使在纤维化宏观变化可察觉之前。实验模型进一步表明，选择性调节CBP依赖性转录不仅减轻纤维化信号，还支持肝细胞代谢能力的恢复。线粒体完整性和细胞能量代谢的改善可能有助于蛋白质合成功能（包括白蛋白产生）的恢复和肝脏微环境的稳定。实质功能和灌注的此类早期改善可能在纤维化分期可观察到变化之前反映在功能生物标志物上。总之，这些发现支持一种整合解释，即CBP/β-catenin调节观察到的初始临床信号代表肝功能储备的恢复，而非立即的纤维化组织消退。这一概念强调了纳入功能性指标（如血清白蛋白、MELD评分和无创硬度测量）以及组织学评估的综合结果评估的重要性。
5.6 HIV/HCV合并感染的临床经验及其启示
最近，一项研究者发起的开放标签、单中心I期研究评估了CBP/β-catenin抑制剂支架的衍生物OP-724在患有血友病以及因HIV/HCV合并感染导致肝硬化的患者中的疗效。该研究证实了在这种医学复杂人群中的安全性和耐受性，并提供了额外的证据，表明选择性抑制CBP/β-catenin信号传导可以应用于多样化的肝硬化患者群体。这些数据，连同HCV相关肝硬化试验，加强了CBP/β-catenin调节在晚期肝病患者中的更广泛适用性。
5.7 临床意义与未来挑战
尽管CBP/β-catenin抑制的临床试验受限于样本量小和随访时间短，但它们仍然重要，因为它们证明了即使在晚期肝硬化中，分子靶向治疗也能发挥生物学效应。关键的未来挑战包括（a）在包含早期疾病阶段和额外病因（特别是MASH和胆汁淤积性疾病）的患者群体中进行验证；（b）优化给药途径和方案；以及（c）根据纤维化分期分析治疗反应性。为了最大化疗效评估，未来试验设计应优先考虑肝功能改善和临床事件抑制，而非仅关注纤维化分期的变化。应该强调的是，本文讨论的临床试验是早期研究，患者数量有限，其设计目的并非证明决定性的抗纤维化疗效。相反，它们的主要价值在于为选择性CBP/β-catenin抑制是可行且具有生物活性的这一生物学原理提供概念验证，即使在晚期肝硬化中。
6 重新定义CBP/β-Catenin抑制为一种状态调节疗法
传统的抗纤维化策略主要集中在抑制促纤维化信号通路或消除纤维化细胞。尽管PRI-724在本综述中作为一个转化范例，但这里提出的概念框架并非特定于药物，而是反映了纤维化疾病中转录状态调控的更广泛原则。靶向转化生长因子-β（TGF-β）信号传导、赖氨酸氧化酶样2（LOXL2）或核受体（如法尼醇X受体（FXR））的药物旨在减少细胞外基质产生、抑制胶原交联或减弱纤维化的代谢和炎症驱动因素。尽管有其机制原理，但这些方法主要通过阻断或抑制下游纤维化过程来发挥作用。相比之下，抑制CBP/β-catenin相互作用代表了一种根本不同的治疗范式。该策略不应被视为仅仅抑制纤维化或消除活化的成纤维细胞或星状细胞的治疗方法。相反，选择性破坏CBP–β-catenin相互作用的功能是作为一种状态调节疗法，将组织从病理性固定的转录程序中释放出来。慢性肝损伤诱导CBP主导的β-catenin转录稳定，通过持续的增强子激活、炎症信号传导和实质功能受损来强化自持的纤维化状态。在此背景下，纤维化的维持不仅通过活跃的促纤维化信号传导，还通过转录灵活性的丧失。抑制CBP破坏了这种病理固定，并在不废除Wnt/β-catenin信号传导本身的情况下解锁了一个适应不良的转录状态。重要的是，这种机制不同于直接的通路阻断。保留p300依赖的β-catenin转录维持了对组织修复至关重要的分化和再生程序。因此，治疗效果不仅限于抑制纤维化发生，还包括重编程纤维化微环境、调节炎症细胞表型、恢复肝细胞代谢能力以及改善肝功能。这种状态调节特性为临床观察中功能恢复早于可测量的纤维化组织消退提供了一种概念解释。CBP抑制并非立即减少胶原负担，而是首先恢复一种允许缓解的状态，使协调的重塑过程得以随时间展开。因此，CBP/β-catenin抑制应定位为另一种抗纤维化抑制剂之外的转录状态重置疗法。这种区别将其与现有的抗纤维化药物类别区分开来，并支持其作为骨干策略（单独或与通路特异性抑制剂联合使用）用于治疗晚期肝纤维化和肝硬化的潜在作用。
7 CBP/β-Catenin抑制在非肝脏疾病：扩展至其他器官纤维化
抑制CBP/β-catenin相互作用不仅在肝纤维化中，而且在多种器官纤维化模型中都显示出抗纤维化作用。尽管Wnt/β-catenin信号通路在发育、组织稳态和修复中发挥着根本作用，但大量证据表明，慢性激活通过成纤维细胞活化、持续炎症和细胞外基质（ECM）沉积导致病理性纤维化。因此，完全阻断Wnt信号的策略会带来严重的再生障碍风险和安全性担忧，这限制了它们在各器官中的临床适用性。相比之下，选择性抑制CBP依赖性转录输出的方法靶向了纤维化的共同分子基础，同时可能保留了生理性修复机制。这一概念框架支持将CBP/β-catenin调节扩展至其他器官的纤维化疾病。
7.1 肾纤维化：单侧输尿管梗阻（UUO）模型
在单侧输尿管梗阻（UUO）模型（一种广泛使用的肾纤维化实验模型）中，据报道CBP/β-catenin相互作用抑制剂ICG-001能显著抑制肾间质纤维化。给予ICG-001降低了纤维化相关标志物的表达，包括α-SMA、胶原蛋白和纤连蛋白，并改善了间质纤维化和肾小管结构破坏。值得注意的是，这些效应不仅在预防性给药时观察到，在纤维化进展后进行治疗性干预时也观察到。这一发现表明，肾纤维化代表了一种动态的、潜在可逆的病理过程，至少部分通过CBP/β-catenin依赖的转录控制进行调节，这与先前在肝纤维化中证明的可逆性概念一致。
7.2 肺纤维化：博来霉素诱导模型
在肺纤维化研究中，ICG-001和PRI-724（通过其活性代谢物C-82发挥作用）的临床前研究启动相对较早。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，抑制CBP/β-catenin相互作用显著减少了肺胶原沉积、纤维化评分和结构破坏，同时改善了肺功能和生存率。值得注意的是，即使在纤维化已建立后开始治疗，也观察到了抗纤维化作用，支持了该方法对已形成纤维化病变的治疗潜力。在肺纤维化实验模型中，CBP/β-catenin抑制抑制了成纤维细胞活化和细胞外基质产生，保留了上皮细胞表型，并调节了炎症环境。这些发现表明，该机制整体重编程纤维化微环境，而非仅靶向单一细胞群体。这一概念与在肝纤维化中观察到的对HSCs、巨噬细胞和肝细胞的跨调控控制相似。
7.3 在其他器官纤维化及跨器官背景中的意义
除了肾脏和肺，CBP/β-catenin抑制在皮肤纤维化等其他器官纤维化模型中也显示出抗纤维化作用。这些发现表明，CBP主导的β-catenin转录程序并非器官特异性的，而是代表了纤维化病理生理学中的一个共同分子轴。因此，CBP/β-catenin抑制可以被定位为一种超越器官界限的抗纤维化策略，而非局限于肝纤维化治疗的框架内。
7.4 超越纤维化疾病领域的临床经验和安全性
PRI-724在针对纤维化以外适应症（特别是肿瘤性疾病）的试验中也积累了临床给药经验。尽管这些试验的治疗目标不同，但它们提供了关于CBP/β-catenin抑制在人体中安全性和耐受性的重要证据。尽管Wnt/β-catenin信号广泛参与生理过程，但选择性CBP抑制的良好耐受性表明，该方法可能减轻传统上与全局性Wnt通路抑制相关的安全性问题。如上所述，CBP/β-catenin抑制不仅在肝脏中，而且在肾脏、肺和皮肤等多种器官的纤维化模型中都显示出抗纤维化作用。这种跨器官证据支持了以下概念：通过转录输出的质性（CBP主导转录）而非其总体数量来调节Wnt/β-catenin信号传导，广泛适用于纤维化的病理生理学。
8 未来方向：CBP/β-Catenin抑制揭示的抗纤维化治疗新范式
本综述总结的研究结果并未确立CBP/β-catenin抑制为决定性的抗纤维化疗法。相反，它们支持在如何评估和解释抗纤维化疗效方面的概念转变。
8.1 抗纤维化治疗的范式转变：从纤维化团块到“功能恢复”
历史上，组织学纤维化负担的减少一直是肝纤维化治疗开发中的主要终点。然而，在晚期肝硬化中，临床预后主要由表现为肝储备功能降低和门静脉高压的功能衰竭决定，而非纤维化组织的绝对量。本综述中描述的CBP/β-catenin抑制策略的特点在于其调节整个纤维化消退过程的能力。这种效果不仅通过抑制HSC活化实现，还通过炎症微环境的重组和促进纤维溶解来实现。这种机制意味着肝功能的改善可能在短期内早于纤维化体积的可测量减少，这种模式已在临床试验中观察到。此外，这些观察结果支持了一个更广泛的概念框架，即肝纤维化不仅可以被视为结构瘢痕积累，也可以被视为一种转录稳定的病理状态。在此背景下，对转录程序的治疗性调节可能能够在纤维化组织的宏观重塑可检测之前，实现细胞行为、炎症状态和肝细胞功能的协调转变。这一观点为早期临床环境中观察到的“功能优先”反应模式提供了生物学基础，并表明肝储备功能的恢复可能代表治疗益处的有意义的早期指标。因此，未来的抗纤维化策略可能更适当地通过捕捉功能恢复和肝脏微环境正常化的终点来评估，而非完全依赖延迟的结构变化。这一概念将肝纤维化重新定义为一种转录状态失调的疾病，而非纯粹的结构性疾病。
8.2 CBP/β-Catenin作为分子靶点：为何“选择性抑制”至关重要
Wnt/β-catenin信号传导参与肝脏中多种生理和病理过程，包括发育、再生和肿瘤发生；因此，从安全性角度来看，完全抑制该通路是不现实的。相比之下，CBP选择性抑制区分了转录共激活因子CBP和p300，并遵循合理的设计原则：它抑制驱动纤维化的病理性转录程序，同时保留生理性的再生信号。临床前和临床数据证明了其耐受性，支持了这种分子设计的有效性。因此，CBP/β-catenin抑制代表了解决Wnt信号传导阻断无效或不安全这一长期问题的潜在解决方案。
8.3 未来临床开发的挑战与策略
未来的临床开发仍存在几个关键挑战。第一个挑战涉及优化患者选择。在代偿期肝硬化和晚期纤维化患者以及晚期失代偿期肝硬化患者中进行验证至关重要，以更准确地捕捉CBP/β-catenin抑制的治疗效果。纳入其他病因——特别是MASH和胆汁淤积性疾病如PBC和PSC——也是优先事项，鉴于上述总结的病因跨越性证据。第二个挑战涉及评估指标的重新设计。除了组织学纤维化评分外，还需要整合无创肝脏硬度测量（LSM）、血清生物标志物、肝储备功能指标和临床事件率的复合终点。第三个挑战涉及与其他疗法的联合策略。随着代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）和MASH相关纤维化日益普遍，将CBP/β-catenin抑制与代谢调节剂或抗炎药物联合使用可能增强治疗效果。
8.4 对肝纤维化研究的涟漪效应
CBP/β-catenin抑制的意义超出了单一药物的开发。该策略挑战了纤维化作为不可逆终末状态的传统观点，并将其重新定义为一种潜在可逆的状况。此外，一个整合调节由HSCs、免疫细胞和实质细胞组成的纤维化微环境的框架，表明了其在其他器官纤维化和慢性炎症性疾病中的更广泛应用。在此背景下，转录状态调节的概念可能对肝脏以外的器官具有启示意义。肺、肾和心等器官的纤维化具有共同的生物学特征，包括肌成纤维细胞持续激活、免疫信号失调以及上皮-间质通讯改变。因此，靶向转录程序的质性转变而非单一的促纤维化通路，可能代表了一种跨纤维化疾病的统一策略。通过影响细胞命运稳定性、炎症设定点和组织修复动力学，选择性调节转录共激活因子平衡可能有助于恢复器官功能，即使在存在既定结构损伤的情况下。
8.5 结论：从基础研究到临床实践的连贯故事
本综述提供了涵盖经典Wnt/β-catenin信号传导分子基础；其经由CBP和p300共激活因子的质性调控；病毒、代谢、酒精相关和胆汁淤积性病因肝纤维化模型中的实验发现；以及肝硬化患者临床试验的综合概述。总之，这些数据表明，选择性调节CBP/β-catenin相互作用代表了一种合理且可转化的肝纤维化治疗策略。强调临床有意义的结果（如肝功能恢复）而非完全依赖纤维化负担的变化，有可能重塑抗纤维化药物开发。在此背景下，CBP/β-catenin抑制很可能成为该治疗范式的概念先驱。
