绘制人类细胞和组织中整合应激反应相关基因GDF15的表达图谱

摘要

线粒体应激会激活整合应激反应（ISR），并通过分泌代谢因子生长分化因子15（GDF15）来触发细胞间的通信。然而，在不同代谢状态的细胞和组织中，调控ISR的基因网络仍不明确。利用来自经历十一种代谢扰动的成纤维细胞的RNAseq数据（包括遗传性和药理性的线粒体氧化磷酸化缺陷），我们发现ISR具有多个调控途径。为了量化人类细胞中ISR通过GDF15途径的激活情况，我们开发了一个名为ISR_GDF15的指数。我们通过光遗传学和小分子激活ISR激酶的数据集验证了ISR_GDF15指数的有效性，证明了该指数在GDF15基因表达之前就能快速响应。随后，我们将ISR_GDF15指数应用于44种人类尸检组织，确认其与年龄的相关性，并发现：在急诊室因急性原因死亡的个体中，该指数在心脏组织中上调；而在长期住院后死亡的个体中，该指数在大脑组织中上调。这些数据揭示了ISR的不同调控途径，并明确了与GDF15途径相关的基因，从而得到了一个可用于研究体外培养物和人体组织中组织特异性及年龄相关ISR激活情况的ISR_GDF15指数。