本综述探讨了局部阴道雌激素治疗（VET）在激素敏感性乳腺癌及妇科肿瘤幸存者绝经期泌尿生殖综合征管理中的应用，重点强调其在改善生活质量（QOL）及缓解阴道干燥、性交痛和复发性尿路感染等症状方面的作用。激素敏感性肿瘤的治疗常导致突发性绝经，而长期内分泌治疗可进一步加重绝经期泌尿生殖综合征的症状。该综合征常未被充分识别且管理不足，因此应对女性进行症状筛查与健康教育，尤其应关注乳腺癌及妇科肿瘤幸存者的症状和治疗选择。共同决策是激素敏感性肿瘤中绝经期泌尿生殖综合征管理的核心，因为治疗选择需在肿瘤治疗及内分泌治疗的不良反应与生活质量之间取得平衡。尽管非激素治疗被推荐为一线方案，但若疗效不足，低剂量阴道雌激素可在全身吸收极少的情况下显著缓解症状，提高泌尿生殖道症状改善效果并减少尿路感染。尽管对于雌激素敏感性肿瘤传统上一直建议谨慎使用，但本文讨论了接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AIs）内分泌治疗的乳腺癌患者，以及激素敏感性妇科肿瘤患者使用阴道雌激素治疗的可行性。对安全性数据——尤其是激素敏感性肿瘤中的数据——进行解读时，需要与肿瘤学团队协作，开展审慎且个体化的决策。个体化照护对于平衡症状缓解、患者安全性及治疗依从性至关重要，从而优化此类患者的临床结局与生活质量。本文强调，有必要针对不同肿瘤亚型开展关于长期安全性和有效性的进一步研究，以改进个体化照护。
1. Introduction
本文首先指出，绝经是所有女性均会经历的自然生理过程，但接受癌症治疗的女性往往更早进入绝经状态。多种肿瘤，尤其高达约80%的乳腺癌，以及部分卵巢癌和子宫内膜癌，具有雌激素敏感性。肿瘤治疗通常优先考虑治愈或控制肿瘤，而绝经相关问题常被忽视。绝经症状可贯穿5–10年治疗过程，显著损害女性的身心健康及生活质量（QOL）。绝经期泌尿生殖综合征（GSM）涵盖低雌激素状态绝经后女性的生殖器、性功能及泌尿系统三联症状。与其他绝经症状不同，GSM常呈渐进性发展，因此在癌症患者中尤其容易出现诊断不足、重视不足及治疗不足。文章强调，对激素敏感性肿瘤女性尽早开展生殖器和性症状教育与管理，对于预防更严重GSM具有重要意义。本文综述聚焦于局部阴道雌激素治疗（VET）在激素敏感性乳腺癌和妇科肿瘤幸存者中的应用，并关注其在缓解GSM和预防复发性尿路感染方面的潜在价值。
2. Methods
2.1. Search criteria
研究人员说明，本综述基于PubMed数据库进行电子文献检索，检索词包括“vaginal estrogen”“cancer”及“genitourinary syndrome of the menopause”。纳入2020年9月至2025年9月间以英文发表的原创性研究，共检出81篇文献。排除了非癌症人群中GSM管理研究，以及癌症患者中其他治疗手段如激光治疗、射频治疗、脱氢表雄酮（DHEA）和ospemifene的研究。最终有29项研究纳入，用于评估癌症女性GSM管理的最新进展，并同时审查复发性尿路感染相关证据。此外，研究人员补充纳入了部分更早发表但具有重要临床背景价值的文献，以构建叙述性综述框架。
2.2. Genitourinary Syndrome of Menopause (GSM)
文章回顾了GSM这一术语的提出背景，指出其由女性性健康国际研究学会和北美绝经学会于2014年提出。GSM的病理生理学基础在于循环雌激素水平下降，导致外阴、阴道、尿道及膀胱等雌激素依赖组织发生萎缩性改变。这些组织具有共同的胚胎学来源，即泌尿生殖窦。绝经后雌激素缺乏可引起阴道上皮变薄、固有层胶原与弹性蛋白丢失、血管减少及微生物群改变，进而造成阴道干燥、灼热、刺激感、性交痛以及尿频、尿急等症状。此类慢性且进展性的改变可显著损害性功能并降低生活质量（QoL）。
在诊断方面，本文指出GSM主要依据症状作出诊断。当临床表现不典型或不明确时，应进行阴道检查，以排除其他不适原因。文章特别强调，若干疾病可能与GSM并存或临床表现相似，从而增加诊断复杂性。作者列举了常见鉴别情况，包括阴道念珠菌病、硬化性苔藓、扁平苔藓、放射性黏膜损伤、移植物抗宿主病（GVHD）、接触性皮炎或过敏性外阴炎、性传播感染、外阴痛及膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎等。由于缺乏敏感且以患者为中心的结局测量工具，GSM治疗策略评价仍具有挑战性。为提高研究可重复性及疗效比较的可解释性，临床上常使用阴道成熟指数、女性性功能指数及语言评分量表等客观与主观工具。文章同时指出，GSM对功能状态和生活质量领域的影响常被低估，且目前对于何种结局指标最能反映患者真实症状仍存在不确定性。
2.3. Prevalence and impact in cancer survivors
在癌症幸存者中，GSM患病负担较重。文章指出，大约60%的绝经后乳腺癌幸存者和40%的绝经前年龄段乳腺癌幸存者会出现GSM症状，其中阴道干燥在GSM女性中的发生率可高达93%。对于主诉阴道干燥者，应进一步筛查泌尿生殖系统症状，如性功能障碍和性交痛，以发现可治疗的共病。文章认为，GSM在癌症幸存者中常被低估、漏诊和治疗不足，这一方面与患者不愿主动讨论相关症状有关，另一方面也受到医疗服务提供者、学术团体及监管机构信息不一致的影响。临床实践中往往过度聚焦于低剂量阴道雌激素的肿瘤安全性，而忽略症状负担本身。因此，作者强调必须加强患者与临床医生教育，主动询问症状，并实施个体化管理，特别是在乳腺癌及妇科肿瘤幸存者中。
2.4. Management of genitourinary syndrome of menopause
文章将GSM界定为一种需要长期管理的慢性疾病，其治疗目标在于缓解症状并恢复阴道健康。对于一般绝经后女性，阴道雌激素治疗（VET）被视为安全且有效的一线治疗，但实际接受该治疗的有症状女性不足10%，提示临床沟通和患者教育存在明显不足。较年轻女性及症状较多者更可能获得治疗。
对于激素敏感性肿瘤患者，管理通常首先从非激素治疗开始，包括非处方阴道润滑剂和保湿剂。文章指出，保湿剂可改善阴道pH值并带来暂时缓解，但无法恢复阴道黏膜生理。当症状持续存在时，低剂量VET仍是最有效治疗方式，可使60%–80%的女性症状改善，其机制包括促进上皮增殖、增加乳杆菌（Lactobacillus）定植和降低阴道pH值。新近证据提示，VET对大多数癌症患者可能是安全的，但治疗决策仍应个体化。
作者进一步总结，短期VET可有效缓解中重度症状，但一旦停药，症状常于数周内复发，这再次证明GSM具有慢性持续性，需维持治疗。因此，指南通常建议在症状持续期间持续使用低剂量VET，而非间断给药。长期安全性数据总体令人安心，但仍有限。现有1年研究未见低剂量治疗增加子宫内膜增生或癌变风险；而在年龄>50岁的女性中，中位随访7.2年的观察性研究显示，阴道雌激素使用者与非使用者在卒中、浸润性乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌及静脉血栓栓塞（VTE）风险方面无显著差异。不同制剂的全身雌二醇吸收程度存在差异，但总体较低。至于其预防复发性尿路感染的证据，作者认为仍有限，有待进一步研究。
在制剂方面，文章总结了用于GSM的雌激素主要包括雌二醇（E2）和雌三醇（E3），且存在多种阴道制剂形式。1988年首先应用的是25 μg雌二醇阴道片，后续证据显示10 μg剂量具有相似疗效且依从性更好，因此于2010年后逐渐采用较低剂量。雌三醇在欧洲应用广泛，因其代谢清除较快且与雌激素受体亲和力较低，被视为对非激素治疗无效的乳腺癌幸存者的一个备选方案。天然胎儿雌激素美雌醇（E4）仍在开发中，显示出缓解GSM且全身暴露低的潜力。文章还提到，阴道雌二醇通常优于局部使用的合成雌激素promestriene；尽管后者治疗时血清雌二醇水平一般保持在绝经后范围，但在雌激素敏感性肿瘤中的安全性证据有限，因此仍应谨慎使用。
此外，作者简要讨论了其他替代治疗，如口服选择性雌激素受体调节剂（SERM）ospemifene和阴道内脱氢表雄酮（DHEA）prasterone。尽管这些方法在一般绝经后人群中可改善GSM症状和生活质量，但癌症幸存者中的安全性和有效性证据尚不足。随机临床试验显示，CO
2 激光治疗相较假治疗并未显示明确获益，因此最新国际指南不建议在临床试验之外将其用于GSM治疗。
2.5. Vaginal estrogen therapy in treatment of recurrent urinary tract infections
文章指出，尿路感染（UTIs）在绝经后女性中十分常见，复发性尿路感染（rUTIs）定义为6个月内≥2次感染或1年内≥3次感染，在60岁以上女性中的患病率约为10%–15%。其机制与雌激素缺乏导致阴道及尿道周围组织萎缩、感染易感性增加有关。基于人群的队列研究显示，女性癌症幸存者UTIs发生率高于非癌症女性，尤其在妇科恶性肿瘤后更为明显；卵巢癌及子宫内膜癌幸存者中，登记数据库分析提示UTI诊断风险增加1.4–2.4倍，且在诊断和治疗后1–5年内尤为突出。接受盆腔放疗的女性慢性下尿路功能障碍更常见，包括膀胱排空受损和放射相关黏膜损伤，这些均是复发性感染的重要机制。不过，作者也提醒，症状负担与感染并非总是同步，一项治疗后1年的幸存者对照研究显示，尽管泌尿症状更重，但记录在案的UTI并未相应增加。
在治疗方面，低剂量VET可使rUTI发生频率降低50%以上，且副作用较少，因此可作为长期抗生素预防的替代方案，有助于降低多重耐药风险。超低剂量0.005%雌三醇阴道凝胶在绝经后合并GSM女性中，也显示出预防rUTI的良好安全性和有效性。
2.6. Vaginal estrogen therapy in breast cancer survivors
对于乳腺癌幸存者，GSM管理尤需个体化。文章指出，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂（AIs）等内分泌治疗可诱发或加重绝经症状。AIs可将循环雌二醇抑制至极低水平，而他莫昔芬则通过雌激素受体阻断发挥作用。由于内分泌治疗通常持续长达10年，中重度GSM十分常见，并可导致20%–30%的患者中断治疗，尤其在延长治疗期间。接受AIs并伴或不伴卵巢功能抑制的女性，症状通常较接受他莫昔芬者更严重。文章还提到，将CDK4/6抑制剂加入一线维持治疗可能进一步加重相关症状，但目前缺乏此类人群的GSM数据。
在治疗策略上，非激素治疗仍是一线方案，但通常只能带来部分缓解。全身性绝经激素治疗通常禁忌，而低剂量VET因局部症状控制效果更优，在非激素治疗无效时可于与肿瘤团队共同决策后考虑应用。尽管大多数研究主要评估肿瘤学安全性而非症状控制，但小型试验已提示VET在接受他莫昔芬和AIs治疗的女性中具有疗效。
关于药代与安全性，文章认为VET导致的全身雌二醇吸收通常较少，且具有剂量依赖性，并受制剂类型和阴道放置位置影响。可出现短暂循环雌二醇升高，但通常保持在或接近绝经后范围。安全性证据总体较为令人安心。丹麦登记研究曾报告，在接受AIs治疗的VET使用者中复发风险升高，但未观察到死亡率增加，且该结果受历史治疗模式及制剂差异影响，解释需谨慎。与之相对，美国基于索赔数据库的大型队列研究纳入10,584名幸存者，未发现VET增加复发风险；英国和威尔士49,237名幸存者的分析也未发现乳腺癌特异性死亡率上升，这一点在雌激素受体阳性患者及AI使用者中同样成立。最新系统综述与Meta分析也未显示VET与复发或死亡风险显著增加相关。文章同时提到，美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年11月启动对绝经激素治疗产品（包括VET）黑框警告的重要修订，移除了长期以来关于心血管疾病、卒中、乳腺癌和可能痴呆的警示，并承认VET不具有与全身性绝经激素治疗相同的系统性风险。综合来看，这些数据支持在充分共同决策基础上谨慎应用VET，以改善症状、生活质量和内分泌治疗依从性。
作者还讨论了替代治疗方案。ospemifene和阴道内DHEA（prasterone）可作为备选，但在乳腺癌幸存者中，尤其是接受AIs治疗者，仍缺乏充分安全性数据。观察性研究提示ospemifene与复发风险增加无明显相关，并可改善GSM症状，但因长期安全性有限，其使用通常局限于已完成积极治疗的女性。对于prasterone，仅有小型初步研究提示其可改善接受AIs治疗女性的症状，因此尚不推荐常规在临床试验外使用。总体而言，文章支持采用阶梯式治疗路径：先行非激素治疗，症状严重且持续时谨慎考虑VET或其他替代方案；一旦开始VET并达到症状控制，通常倾向持续维持治疗而非反复短疗程，以避免症状反跳及血清雌二醇反复短暂升高，尤其在AI治疗人群中更需注意。
2.7. Vaginal estrogen therapy for gynaecological cancer survivors
文章指出，妇科恶性肿瘤常因治疗诱导低雌激素状态而导致GSM。与人乳头瘤病毒（HPV）相关的宫颈癌、阴道癌和外阴癌通常不属于激素依赖性肿瘤，因此在适当情况下可使用全身性绝经激素治疗或VET。VET联合扩张器使用，对于改善放疗相关阴道狭窄中的组织弹性具有明确价值。对于更少见的、与HPV无关的肿瘤，部分可能具有雌激素依赖性，因此应由多学科团队进行专业评估。
文中援引回顾性研究指出，低剂量VET可改善子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌治疗后女性的GSM症状，且在早晚期疾病中均未见复发率增加。不过，该研究并非为评估复发风险而设，统计学效能有限；同时，VET使用者血清17β-雌二醇中位水平较低，提示全身吸收有限。英国妇科肿瘤学会（BGCS）与英国绝经学会（BMS）联合指南进一步提出，多数妇科肿瘤幸存者使用VET具有B级安全性证据，即便某些患者禁忌全身性绝经激素治疗，VET仍可考虑。然而，作者强调，仍需坚持个体化照护原则，并补充更多不同肿瘤亚型长期安全性数据。
对于罕见肿瘤亚型，文章主张审慎态度。子宫肉瘤不足全部子宫恶性肿瘤的5%，部分亚型可能具有激素依赖性，目前缺乏VET在此类患者中的安全性数据，因此使用时应在多学科参与及共同决策下谨慎推进。类似地，某些少见卵巢癌亚型如低级别浆液性卵巢癌常接受抗内分泌治疗，颗粒细胞瘤则具激素活性并可能依赖雌激素；由于缺乏相关安全性证据，VET治疗应与肿瘤团队协作后个体化决定。
3. Conclusion
在结论部分，文章强调，激素敏感性肿瘤幸存者GSM的有效管理需要多学科协作，以便在症状控制与肿瘤学结局之间取得平衡。共同决策是核心原则，能够使治疗选择兼顾患者偏好、安全性及症状缓解。非激素治疗应作为一线处理；对于持续或重度症状，在充分咨询和多学科讨论后，可考虑VET。当前虽已有研究检测VET后全身雌三醇和雌二醇水平，但针对不同阴道雌激素制剂在激素敏感性癌症幸存者中的症状缓解效果和安全性的直接比较数据仍然有限，尤其在接受芳香化酶抑制剂（AIs）治疗的患者中更是如此，亟需设计完善的随机对照试验。与此同时，VET使用超过12个月的长期对照临床试验证据仍明显不足；阴道内DHEA及ospemifene等替代疗法在癌症幸存者中的长期安全性和有效性同样需要进一步阐明。总体而言，未来应针对不同激素敏感性肿瘤亚型开展长期研究，以持续优化治疗策略并改善幸存者生活质量。
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