毛细血管阻滞，即单个毛细血管内血流的短暂中断，是脑微血管功能障碍的潜在指标，并可能导致卒中易感性和不良预后。卒中仍然是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，然而许多患者不符合现有干预措施的条件，凸显了改善预防和早期检测的必要性。尽管卒中传统上被视为大血管疾病，但微血管功能障碍可能强烈影响脑血管损伤的可能性和后果。由于毛细血管管腔极窄且血流速度缓慢，它们尤其容易被白细胞（leukocytes）、僵硬或聚集的红细胞（erythrocytes）、血小板聚集体或富含纤维蛋白的微血栓所阻塞。许多病理状态增加了毛细血管阻滞的频率和持续时间，其后果超出了短暂的灌注缺陷。反复未能恢复血流的毛细血管可能通过修剪（pruning）被清除，且无补偿性再生，导致毛细血管稀疏化（rarefaction）、脑储备减少和缺血脆弱性增加。因此，毛细血管阻滞可能主动促成脑微血管网络的进行性恶化。增加卒中风险的状况汇聚于促进毛细血管阻滞的机制，包括内皮激活、白细胞黏附、炎症、红细胞流变学改变和微血栓形成。这些过程发生在多种疾病中，包括创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病（AD）、糖尿病、感染和脑小血管病（cSVD），表明毛细血管阻滞是将全身性疾病与脑血管损伤联系起来的共同微血管通路。持续的阻滞也可能通过导致动脉再通后的无复流现象（no-reflow）而恶化卒中结局。检测毛细血管阻滞并定义其分子调控因子可能为卒中预防和早期干预揭示新的机会。
毛细血管阻滞被定义为单个毛细血管内血流的短暂中断，是脑微血管功能障碍的潜在标志物，并可能促成卒中的易感性与不良预后。卒中仍是全球死亡和残疾的首要原因，2021年影响超过9000万人。尽管急性治疗取得进展，仅有少数卒中患者符合溶栓治疗或机械取栓等干预条件，这使得卒中预防和早期检测对改善患者结局至关重要。越来越多的人类数据、动物模型和计算机模拟证据表明，脑微血管功能障碍在卒中易感性和恢复中起核心作用，凸显了在单个微血管层面扰乱血流的机制的重要性。
**1. 引言**
卒中是全球死亡和残疾的主要原因。尽管急性治疗取得进展，但卒中预防和早期检测仍然至关重要。大量证据表明，脑微血管功能障碍在卒中易感性和恢复中扮演关键角色。许多增加卒中风险的状况，如高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、睡眠障碍和充血性心力衰竭，都通过影响凝血、炎症和内皮功能的机制促进血管功能障碍。大脑依赖持续的血液供应以满足其高代谢需求，因此即使是血管功能的细微扰乱也可能增加对缺血或出血的易感性。大血管疾病如动脉粥样硬化和动脉狭窄通过产生栓塞、减少脑灌注和增加对脆弱的脑微血管的搏动压力来增加卒中风险。然而，越来越多的证据表明，微血管功能障碍可能同样重要。受损的神经血管耦合和减少的血管储备会限制神经组织的营养输送，导致认知能力下降并增加对后续灌注缺陷的脆弱性。许多卒中风险因素汇聚于共同的微血管通路，包括内皮炎症、白细胞黏附、红细胞（RBC）变形能力降低和微血栓形成，这些都会损害脑灌注。
**2. 毛细血管阻滞**
毛细血管阻滞是微血管功能障碍的一种表现，受到越来越多的关注。由于毛细血管管腔狭窄且血流速度低，它们特别容易发生短暂性阻塞。该现象最早在20世纪90年代通过改进的活体显微镜技术被描述。近年来，高分辨率活体成像技术，特别是双光子显微镜的进步，使得在体内可视化单个毛细血管的血流动力学成为可能，重新引发了人们对毛细血管阻滞作为脑血管功能障碍贡献者的兴趣。
利用光学相干断层扫描（OCT）和双光子显微镜，先前的研究估计，在健康的成年小鼠皮层中，任何时刻可能有高达3%的毛细血管处于阻滞状态。尽管许多阻滞是短暂的并能自发缓解，但包括创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病（AD）、糖尿病、感染和脑小血管病（cSVD）在内的病理状态会显著增加这些事件的频率和持续时间。毛细血管阻滞源于多种血管内阻塞，可能包括黏附的白细胞、僵硬或聚集的红细胞、血小板聚集体以及物理性阻塞毛细血管腔的富含纤维蛋白的微血栓。内皮激活和炎症可通过增加黏附分子的表达并促进循环血细胞与血管壁之间的相互作用来进一步加剧这一过程。即使血液流变学或内皮结构发生微小变化也可能扰乱正常血流，因为红细胞直径与毛细血管大致相同，需要依赖其挤过血管的能力。
即使是短暂的毛细血管灌注中断也可能导致局部代谢应激。大脑血管高度丰富；在小鼠皮层中，神经元胞体平均距离最近的微血管仅15 μm。基于组织氧分压（PO
2）的极谱测量以及对毛细血管和红细胞间距动力学的氧扩散建模，推断在小鼠皮质实质中阻滞毛细血管附近存在氧合降低。由于神经元代谢依赖于持续的血流，阻滞的血管必须迅速再通以维持组织存活。
几种机制有助于缓解毛细血管阻滞。血流动力学力，包括由局部神经元活动变化介导的力，可以冲走阻塞物并恢复血流。酶促降解，例如富含纤维蛋白凝块的纤溶，也可以使阻塞的血管再通。此外，免疫细胞可以通过吞噬机制清除血管内阻塞物；内皮细胞也可能通过一种称为内皮细胞吞噬（angiophagy）的过程吞噬阻塞物。
重要的是，动物模型显示，先前发生过阻滞的毛细血管在后续几周内更容易再次发生阻滞。这些反复的血流中断可能反映了内皮功能、血管几何形状或血液流变学的持续局部变化。随着时间的推移，反复的阻滞事件也可能导致微血管网络的结构重塑，从而造成脑灌注的长期改变。
尽管毛细血管阻滞通常被描述为局部的微血管事件，但其后果可能超出受影响的血管。毛细血管网络作为高度互联的血流系统运作，一个区段的压力和血流动力学会影响相邻血管。因此，单个毛细血管的阻塞可以改变周围微血管网络中的血流分布，可能降低邻近毛细血管的灌注并增加额外阻滞的可能性。这些网络水平效应表明，毛细血管阻滞可以影响整个微血管网络的血流分布。反复的阻滞事件可能因此产生微血管结构和功能的累积改变，最终降低灌注储备并增加对缺血性损伤的易感性。
**3. 毛细血管阻滞、修剪与卒中易感性**
通过毛细血管的血流不足可能导致其通过称为毛细血管修剪（capillary pruning）的过程从血管网络中移除。当血管壁上的剪切应力下降时，内皮细胞回缩并向管腔内迁移至附近血流较高的分支点，并整合到相邻血管中。如果这一过程没有补偿性的萌芽或血管再生，就会导致毛细血管稀疏化（capillary rarefaction），造成毛细血管密度的净减少。
稀疏化在衰老过程中自然发生，增加了缺血脆弱性，但病理状态可能加速或加剧这一过程。减少的毛细血管密度使脑组织更容易受到缺血的影响，尤其是在交界区区域。因此，微血管储备的减少可能放大血管闭塞后的组织损伤，可能导致更大的梗死灶和更差的功能结局。
值得注意的是，即使在血流恢复后血管也可能被修剪，这表明短暂的阻滞会对血管结构产生持久性改变。此外，由于毛细血管床是高度互联的网络，单个血管中的血流中断会改变上游和下游血管中的压力和血流动力学，可能引发额外的阻滞。随着稀疏化的进展和侧支通路的丧失，剩余的血管变得越来越容易发生阻塞。
综合来看，这些观察结果表明，毛细血管阻滞的后果可能超出局部灌注的短暂中断。反复的阻滞事件可能通过修剪和稀疏化逐渐重塑脑微血管网络，降低灌注储备，并增加即使原本温和的血管损伤也产生组织损伤的可能性。通过这种方式，毛细血管阻滞可能代表一个早期的微血管事件，将全身性血管功能障碍与卒中易感性联系起来。促进炎症、血栓形成、内皮功能障碍或血液流变学受损的状况因此可能不仅通过影响大血管，还通过逐渐破坏毛细血管网络的稳定性来增加卒中脆弱性。
**4. 卒中类型**
卒中是指由脑血流中断引起的神经元损伤，大致分为缺血性或出血性。由于神经元能量储备极少，大脑依赖持续的血液供应以存活。缺血性卒中约占病例的80%，发生在血管阻塞阻断了氧气和代谢底物向脑组织的输送时。出血性卒中则由脑内或脑周出血引起。尽管大动脉卒中造成了与卒中相关的大部分死亡和残疾，但血管损伤可发生在整个脑血管树，包括微血管内。因此，即使大动脉保持通畅，小血管功能障碍也可能导致神经损伤。
检测小血管卒中存在重大挑战。许多流行病学文献依赖于管理数据集，如ICD计费代码，这些代码通常仅将卒中分类为缺血性或出血性，很少捕捉关于血管病变大小或位置的详细临床信息。结果，许多亚临床或“静默”卒中未被发现，因为它们产生的急性症状轻微且不会促使就医评估。尽管表现细微，但静默性梗死在临床上很重要：它们可能随时间累积，导致认知障碍，并增加未来症状性卒中的风险。
小血管病理还会产生独特的卒中亚型。腔隙性卒中（Lacunar strokes）源于小穿支动脉的闭塞，产生皮层下病变，通常表现为充满液体的空腔或“腔隙”。短暂性脑缺血发作（TIA）是脑血管功能障碍的另一种表现，涉及脑血流的暂时性减少，产生持续数分钟的卒中样症状，但会消退而不造成永久性组织损伤。微血管机制，如毛细血管阻滞，可能通过产生局部、可逆的血流中断（这些中断未达到梗死的阈值但仍损害组织功能）来促成这些短暂的灌注缺陷。
重要的是，毛细血管阻滞的相关性不限于小血管疾病。在大血管闭塞和随后的再通之后，微血管灌注通常无法完全恢复——这种现象被称为“无复流”或无效再通。越来越多的证据表明，毛细血管水平的阻塞，包括白细胞黏附和微血栓，是这种受损再灌注的关键贡献者。在这种情况下，即使上游动脉血流恢复，毛细血管阻滞也可能在决定组织存活和功能恢复方面发挥关键作用。理解扰乱脑灌注的微血管机制因此对于理解卒中易感性至关重要。这些观察共同强调，微血管机制，包括毛细血管阻滞，可能促成多种卒中亚型中脑灌注的短暂和永久性中断。
**5. 卒中风险因素及相关疾病中的毛细血管阻滞**
许多卒中风险因素和共病状况会导致微血管功能障碍，先于临床可检测的病理发展。尽管这些疾病的基础生物学不同，但许多汇聚于促进毛细血管阻滞的机制，包括炎症、内皮激活、血液流变学改变和微血栓形成。
**5.1. 创伤性脑损伤（TBI）**
TBI是缺血性和出血性卒中的独立风险因素，即使在损伤后数月或数年也是如此。然而，促成这种风险的机制尚不完全清楚。一条途径涉及TBI后循环纤维蛋白原升高。升高的纤维蛋白原促进血管通透性和实验模型中的认知缺陷，并通过促进血小板聚集促进血栓形成。实验数据支持这一假设。在TBI的控制性皮质撞击（CCI）模型中，损伤半暗带的小动脉和小静脉中形成了血小板-纤维蛋白微血栓，损害了局部血流。TBI还改变了可能促成微血管阻塞的白细胞-内皮相互作用。中性粒细胞也通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）间接促成毛细血管阻滞。TBI还会产生脑血流（CBF）的长期改变。
**5.2. 阿尔茨海默病与血管性痴呆**
卒中和阿尔茨海默病（AD）具有双向关系。AD与CBF自动调节受损、血管结构改变和慢性神经炎症有关。越来越多的证据表明，毛细血管阻滞有助于这些血管异常。多种AD小鼠模型表现出中性粒细胞介导的毛细血管阻滞增加，且阻滞频率与β-淀粉样蛋白负荷不相关。内皮糖萼（glycocalyx）的丧失可能通过促进白细胞黏附于内皮而进一步促成阻滞。
**5.3. 糖尿病**
糖尿病（DM）是卒中的主要风险因素，并与缺血性损伤后的更差结局相关。实验研究表明，糖尿病早期的微血管变化促进了有利于毛细血管阻滞的条件。最近的一个1型糖尿病小鼠模型显示出与健康对照相比毛细血管阻滞增加，其中大多数阻塞主要由红细胞组成。阻断IL-10信号传导恢复了血流并改善了这些动物的认知表现。这些发现表明，炎症信号传导、白细胞黏附和改变的红细胞功能可能汇聚以促进糖尿病中的毛细血管阻滞。
**5.4. 感染**
尽管毛细血管阻滞本身尚未在感染背景下被广泛研究，但与感染相关的炎症和促血栓环境可能促进微血管阻塞。例如，感染可以驱动血栓性微血管病（TMAs）的发展，其特征是微血管血栓形成和内皮损伤。这些过程可能通过促进白细胞黏附、血小板聚集和微循环内的血管内阻塞而创造有利于毛细血管阻滞的条件。
**5.5. 脑小血管病（cSVD）**
脑小血管病（cSVD）导致大量神经退行性变，占65岁以上个体大多数脑内出血和约25%的缺血性卒中。该疾病的特征是小脑血管的结构和功能异常，包括由胶原蛋白和纤维蛋白沉积在血管壁内引起的管腔狭窄、慢性低灌注、炎症信号传导和血脑屏障（BBB）功能障碍。实验性cSVD模型提供了微血管阻塞可能先于明显血管病理发展的证据。
尽管病因不同，但这些疾病汇聚于几种促进毛细血管阻滞的共同微血管机制。炎症、内皮激活、血液流变学改变和微血栓形成是TBI、神经退行性疾病、代谢紊乱、感染和cSVD的共同特征。这些过程增加白细胞黏附，损害红细胞变形能力，并促进血管内聚集，创造有利于短暂或持续毛细血管阻塞的条件。毛细血管阻滞因此可能代表一种将全身性疾病和血管风险因素与微血管灌注受损、卒中易感性增加以及缺血性损伤后更差恢复联系起来的共同通路。
**6. 毛细血管阻滞与不良卒中结局**
在缺血性卒中后，大脑经历一段血管生成期，这有助于神经恢复。然而，新形成的微血管可能特别容易受到灌注受损的影响。毛细血管阻滞还促成“无复流”或“无效再通”现象，即即使在阻塞的动脉成功再通后，微血管灌注仍无法恢复。白细胞在毛细血管内的黏附是这些事件的主要促成因素。
**7. 结论**
毛细血管阻滞越来越被认为是微血管功能障碍的重要贡献者，可能代表连接多种血管风险因素与脑灌注受损和卒中易感性的关键机制。然而，驱动毛细血管阻滞的异质性机制使其难以作为治疗靶点。在人类患者中识别毛细血管阻滞也仍然具有挑战性。未来的工作应侧重于识别在不同疾病状态下调控毛细血管阻滞的分子和细胞机制，并开发临床可行的策略来检测和调节这些事件。此外，识别与微血管阻塞相关的循环或脑脊液生物标志物可能有助于识别卒中风险升高个体并指导治疗干预。由于毛细血管网络在接近氧气输送极限的情况下运行，即使是短暂的血流中断也可能对组织存活产生不成比例的影响。对毛细血管阻滞的更深入理解可能因此揭示改善微血管灌注、降低缺血脆弱性以及增强卒中后恢复的新机会。
