精神分裂症中小脑结构异常及其与双相情感障碍的偏离

小脑已被认为与精神分裂症（Schizophrenia, SZ）相关的结构和功能缺陷有关，其中后部Crus I和II区域最受影响。源基形态学（Source-based morphometry, SBM）是一种将独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）应用于灰质（Gray Matter, GM）体积，以识别在个体间协变的空间离散结构网络的方法。研究人员将SBM和基于体素的形态学（Voxel-based Morphometry, VBM）应用于小脑结构影像数据，以识别精神分裂症（SZ）、伴精神病性特征的双相情感障碍（Bipolar Disorder with Psychotic Features, BDwP）和健康对照（Healthy Controls, HC）个体间灰质差异的模式。数据来源于精神病性人类连接组项目（Psychosis Human Connectome Project, P-HCP），包括168名参与者：85名SZ，36名BDwP和47名HC。T1加权图像使用ENIGMA小脑体积测量流程进行处理，ICA分解使用GIFT工具箱的SBM模块执行。一个独立成分（Independent Component, IC）显示出显著的诊断组效应（p < 0.05，经Bonferroni校正），能区分SZ与HC和BDwP。该小脑网络包括正负荷（positive loadings）区域的小脑蚓部VIIIa、双侧Crus I和右侧第IX小叶，以及负负荷（negative loadings）区域的双侧Crus I和第IX小叶。基于体素的形态学分析显示，在SZ的负负荷区域中GM体积减小。综合认知表现与GM体积（r = 0.27, p < 0.001）及网络负荷（r = −0.29, p < 0.001）相关。中介分析显示，诊断对IC负荷有很强的直接效应（−0.42），而通过认知产生的间接效应较小且不显著。这些发现识别出一个能区分精神分裂症与双相情感障碍及对照组的小脑结构网络，突显了小脑对精神分裂症神经生物学的独特贡献。

**研究背景、目的与意义**

神经影像学的最新进展使得检测微妙的脑结构变异成为可能，研究焦点已从皮层区域扩展到包括小脑在内的既往研究不足的结构。小脑长期被认为在精神疾病分类学中处于边缘地位，但其日益被视为塑造认知和情感过程的神经系统的有意义贡献者（Adamaszek et al., 2017, Buckner, 2013, McAfee et al., 2022, Moberget et al., 2014, Schmahmann, 2004, Strick et al., 2009）。小脑被认为是一个神经中枢（Kawabata et al., 2022），协调在精神病中受损的认知、情绪和运动过程，其密集的皮层和皮层下连接支持了这一角色（McAfee et al., 2022）。这与精神病的认知失调模型（Cognitive Dysmetria Model）相辅相成（Andreasen et al., 1998, Andreasen and Pierson, 2008），证据表明小脑异常是包括精神分裂症（SZ）和双相情感障碍（BD）在内的精神疾病发展的有意义贡献者（Johnson et al., 2015, Moberget et al., 2018, Monkul et al., 2008, Womer et al., 2009）。

尽管在SZ和BD中进行了大量的基因组、生理学和神经影像学研究，但关于这些疾病间局部脑形态差异的可靠证据很少（Consortium, 2013, Garcia-Rizo et al., 2016, Goldsmith et al., 2016）。一些网络和结构变异似乎是跨疾病共享的，而另一些则反映了疾病特异性偏差（Cheon et al., 2022, Goodkind et al., 2015, Hirjak et al., 2019b, Opel et al., 2020）。随着两种疾病间二分法关系受到越来越多的挑战（d’Albis and Houenou, 2015），目前尚不清楚它们是最好被概念化为存在于精神病连续谱上，还是作为不同的临床实体（Dines et al., 2024, Sorella et al., 2019）。各种神经影像学方法已被用于检查精神疾病中的结构异常。传统方法，如基于体素的形态学（VBM）和感兴趣区（Region-of-Interest, ROI）分析，本质上是单变量的，考察体素间的差异（Ashburner and Friston, 2000, Mechelli et al., 2005）。这类单变量技术在捕捉跨脑区结构变异的相互关联模式方面能力有限。当代研究引入了源基形态学（SBM），这是一种替代方法，解决了单变量方法的一些局限性。SBM是一种数据驱动、面向网络的方法，遵循与VBM相同的预处理流程。这种多变量技术采用独立成分分析（ICA）来整合体素信息，并识别空间协变的GM“网络”（Gupta et al., 2014, Xu et al., 2009）。SBM的一个关键优势是通过模拟体素间的依赖性而非独立对待它们，保留了分布在不同脑区间的空间关系（Gupta et al., 2019, Lacomba-Arnau et al., 2025, Xu et al., 2009）。

既往比较研究显示，与健康对照（HC）相比，SBM能检测到更多改变的神经结构（Kašpárek et al., 2009, Lapomarda et al., 2021, Singh et al., 2022）。这对于针对小脑的研究尤为重要，因为SBM可以在保持结构完整性的同时捕捉更精细的亚区特征。SBM还能分离和过滤诸如运动或扫描仪效应等伪影成分，从而提高敏感性并减少多重统计检验校正的需要（Chen et al., 2014）。Xu等人的一项基础性SBM研究证明了该方法在大样本中识别能区分SZ患者与HC的分布式GM网络的能力（Xu et al., 2009）。他们观察到五个网络，其中HC的GM浓度显著高于SZ患者，涉及颞叶、丘脑、额叶、顶叶和枕叶区域。后续的荟萃分析研究支持了这些观察结果（van Erp et al., 2016, Vita et al., 2012）。尽管形态学研究报告了小脑在SZ或BD中的参与，但发现结果仍不一致（Laidi et al., 2019, Moberget et al., 2018, Moussa-Tooks et al., 2022），并且很少有研究系统地检查小脑亚区。因此，空间协变的小脑区域间的相互关系仍知之甚少。

Rootes-Murdy等人最近的一项比较研究检查了SZ、BD和HC的GM浓度和体积，报告了与HC相比，SZ和BD患者小脑灰质减少（Rootes-Murdy et al., 2022）。他们发现小脑亚区在蚓部、Crus I和Crus II区域存在差异。Lapomarda等人在一项针对BD参与者和HC的研究中报告了BD在顶枕部和小脑网络内的GM浓度降低，该网络包括小脑扁桃体和山顶（Lapomarda et al., 2021）。然而，检查SZ和BD中GM变化的类似研究报告了临床组的小脑变化，但没有解析出小脑亚结构（Gupta et al., 2014, Sorella et al., 2019），鉴于小脑功能连接的复杂性，这一点是必要的。

本研究的主要目标是利用SBM识别SZ、伴精神病性特征的双相情感障碍（BDwP）和HC个体间不同的小脑结构变异。研究人员假设，某些小脑网络将表现出跨疾病的共同改变，这与跨诊断机制一致，而其他网络则会表现出与不同认知和临床特征相对应的疾病特异性偏差。

**主要技术方法与样本来源**

研究人员利用了精神疾病人类连接组项目（Human Connectome Project for Psychosis, P-HCP）在明尼苏达大学收集的数据（Demro et al., 2021）。研究样本包括85名SZ患者、36名BDwP患者和47名HC。神经影像数据采集使用3-Tesla Siemens Prisma扫描仪。结构像为高分辨率T1加权像（体素大小0.8 mm³）。数据处理使用ENIGMA小脑体积测量流程，并应用了空间无偏的幕下模板（Spatially Unbiased Infratentorial Template, SUIT）工具箱（Diedrichsen, 2006）对小脑进行归一化和分割。主要分析方法为源基形态学（SBM），它利用GIFT工具箱的SBM模块对灰质体积进行独立成分分析（ICA）。同时辅以基于体素的形态学（VBM）分析。认知评估采用精神分裂症简要认知评估（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS）量表。统计模型纳入年龄、性别和头部运动（帧间位移，Framewise Displacement, FD）作为协变量。

**研究结果**

* **独立成分负荷的组间差异**：单变量一般线性模型（General Linear Model, GLM）分析发现，一个独立成分（IC）在各组间显示出统计学显著差异（F(2, 161) = 7.46, p = 0.024，经Bonferroni校正）。估计的边际均值显示，SZ组的负荷系数值（0.296 ± 0.102）显著高于BDwP组（−0.192 ± 0.165）和HC组（−0.296 ± 0.128）。事后比较证实，SZ组的IC值显著高于BDwP组（p = 0.041）和HC组（p = 0.001），而BDwP组和HC组之间无显著差异。该结构网络的正负荷（z > 2.5）区域主要涵盖小脑蚓部VIIIa、双侧Crus I和右侧第IX小叶。负负荷（z < −2.5）区域主要涵盖双侧Crus I和双侧第IX小叶。
* **对人口统计学协变量和运动的稳健性**：在控制年龄、性别和头部运动（FD）后，该结构网络的组间差异仍然显著（F(2, 153) = 4.09, p = 0.019）。在年龄和性别匹配的子样本中，组间差异也依然显著（F(2, 113) = 3.22, p = 0.04）。
* **负负荷区域驱动组间差异并与认知相关**：由正负荷系数推导的掩模内的小脑区域未显示显著组间差异（F(2, 165) = 0.84, p = 0.43）。相比之下，由负负荷系数推导的掩模内的区域显示出显著的组间差异（F(2, 165) = 3.72, p = 0.026），表明这些区域主要驱动了组间效应。具体而言，与BDwP组（0.63 ± 0.02）和HC组（0.64 ± 0.02）相比，SZ组的GM体积（0.59 ± 0.01）显著降低。事后比较证实SZ与BDwP（p = 0.05）和SZ与HC（p = 0.02）之间存在显著差异，但BDwP与HC之间无显著差异（p = 0.85）。
* **认知、GM体积与网络负荷之间的关联**：双尾皮尔逊相关性分析显示，BACS综合评分与负负荷系数体素（z < −2.5）的GM体积之间存在显著正相关（r = 0.27, p < 0.001）。同时，BACS综合评分与该结构网络的负荷系数之间存在显著负相关（r = −0.29, p < 0.001）。在各诊断组内进一步分析发现，仅在SZ组中，BACS综合评分与负负荷系数体素的GM体积存在显著相关性（r = 0.253, p = 0.020）。
* **认知未介导网络负荷的组间差异**：因果中介分析检验了认知（BACS综合评分）是否介导了组别（SZ、BDwP或HC）与负荷系数之间的关系。结果显示间接效应小且不显著（平均因果中介效应ACME = −0.027，95%置信区间CI = −0.14至0.07），表明没有通过认知的可靠中介作用。在考虑认知后，组别对负荷系数的直接效应仍然显著（平均直接效应ADE = −0.42，95% CI = −0.77至−0.03），总效应也显著（Total = −0.445，95% CI = −0.75至−0.05）。这表明组间在负荷系数上的显著差异在考虑了认知后依然存在，提示可能存在非认知机制。

**讨论与结论**

本研究应用SBM来表征SZ、BDwP和HC个体间的小脑GM结构网络。一个IC在各组间存在显著差异，SZ个体相对于BDwP和HC表现出更高的负荷系数，反映了GM协变模式更强的表达。BDwP组与HC组无显著差异。组间效应主要由该小脑结构网络内的负负荷系数驱动。与这些发现一致，VBM分析表明，与BDwP和HC相比，SZ组在该网络内表现出GM体积减少，主要定位于双侧Crus I和双侧第IX小叶。

研究人员发现SZ中双侧Crus I体积减少，这与一项大规模超分析（Wolfers et al., 2018）以及He等人（He et al., 2019）和Rootes-Murdy等人（Rootes-Murdy et al., 2022）的近期研究结果相吻合。越来越多的文献表明Crus I参与高级认知过程，包括言语工作记忆、分配性注意和主动维持（Bègue et al., 2024, King et al., 2019）。这些认知领域的临床显著缺陷与精神病性障碍的表现有关（Andreasen et al., 1998, He et al., 2019, Hirjak et al., 2019a, Moussa-Tooks et al., 2022, Wolf et al., 2020, Wolfers et al., 2018）。然而，因果中介分析表明，认知并未显著介导组别与结构网络负荷系数之间的关系。值得注意的是，在考虑了认知表现后，网络表达的组间差异仍然显著，这表明SZ中的小脑结构改变不能完全由认知损害单独解释，可能反映了额外的疾病相关机制。

关于在SZ中观察到的双侧第IX小叶体积减小，Moberget等人的基于体素的超分析同样报告了显著的组间效应（HC > SZ），表明双侧第IX小叶体积减小（Moberget et al., 2018）。Moberget等人还指出，GM体积减小在后部小脑区域最为明显。与这些发现一致，小规模研究也在第IX小叶，特别是左半球，发现了GM缺陷（Rasser et al., 2010）。总而言之，这些结果强调了第IX小叶与SZ神经生物学的相关性，这一结论进一步得到了涉及第IX小叶功能连接改变的SZ队列证据的支持（Feng et al., 2022, Kim et al., 2020, Wang et al., 2014）。

与SZ不同，BDwP相对于HC未显示出显著的组间差异。这些发现与有限数量的多变量研究报告了BD与HC组之间小脑结构差异的结果形成对比（Lapomarda et al., 2021, Rootes-Murdy et al., 2022, Sorella et al., 2019）。然而，值得注意的是，这些研究都没有专门检查患有BDwP的个体。对于这些不一致的发现，Kahn提出了一种可能的解释，即异常的大脑成熟先于精神病的发作（Kahn, 2020）。一项涉及192多项研究的最新大规模荟萃分析支持了这一观点，该分析表明SZ谱系障碍的发病年龄早于双相情感障碍相关疾病（Solmi et al., 2022）。这种发育差异可能有助于解释为什么在SZ中观察到显著的GM减少，而在BDwP中则没有。Khan进一步强调了实足年龄与大脑成熟相对年龄之间的区别（Kahn, 2020）。使用脑龄估计方法，既往研究表明，与BD个体相比，SZ个体表现出更高的估计脑龄（Hajek et al., 2019）。这一发现与既往观点一致，即脑龄增加与GM减少和其他与年龄相关的神经生物学变化有关（Blinkouskaya and Weickenmeier, 2021, Lee and Kim, 2022）。与此框架一致，本研究样本中的SZ组平均年龄更高，这可能促成了观察到的组间差异。

认知表现与大脑皮层和小脑的GM体积均有关联（de Chastelaine et al., 2023, Van Rossem et al., 2025）。与这项研究一致，通过BACS评分评估的认知表现与GM体积呈正相关，且在SZ组中最为明显。同样，BACS表现与个体受试者的IC负荷系数之间呈负相关。然而，当检验认知可能扮演的中介角色时，诊断与GM模式之间不存在显著的间接效应。不过，在考虑了认知后，诊断对GM模式的直接效应以及总模型效应均显著。这些结果表明，可能涉及另一种认知调节系统，解释了GM差异。

关于认知仅在精神分裂症组中与小脑GMV相关这一发现，可能反映了几个非互斥的机制。首先，这种模式可能由组间变异性和范围限制的差异驱动，SZ在脑结构和认知上表现出更大的异质性和损害，从而增加了检测脑-行为关联的敏感性，而对照组认知方差受限，BDwP可能更具异质性或状态依赖性。其次，这可能表明小脑-皮层回路在精神分裂症中存在某种程度的疾病特异性参与，这与连接失调和“认知失调”模型一致，其中小脑完整性与全局认知功能联系更紧密。最后，统计因素，如样本量和诊断类别间的异质性，也可能导致在BD和对照组中未检测到关联。

如前所述，SBM在研究GM形态学时提供了一种多变量方法。未来的小脑研究将受益于更多地使用多变量方法，因为它们能更好地保留内在的结构完整性和协变性。同时，本研究也受益于利用SUIT空间对小脑进行划分（Diedrichsen, 2006），从而能够检测经常被忽视或与其他区域合并的小脑亚区GM改变。既往针对SZ的SBM分析将小脑作为整体分析的一部分，而不是作为独立数据集（Castro et al., 2016, Gupta et al., 2019, Rootes-Murdy et al., 2022, Silva et al., 2024）。这些研究一致地将小脑作为SZ的关键发现。然而，那些研究往往只发现少数、大的小脑成分，可能包括大脑下部，而本研究进行的分析仅限于小脑，因此能够识别出小脑内更细微的灰质协变模式。因此，通过利用这两种技术，可以对小脑的贡献进行更精细的检查，并可能解决文献中的不一致之处。

这些发现的重要性在于它们有助于进一步阐明SZ和BD的神经生物学。关于这些疾病是维度上不同还是存在于共同的神经生物学谱系上，争论仍在持续（d’Albis and Houenou, 2015, Dines et al., 2024, Sorella et al., 2019）。在本研究中，SBM实现了数据驱动的识别疾病特异性差异，这些差异可能塑造不同的精神病理学轨迹。此外，这些结果提供了额外的证据支持后部小脑在复杂、异质性精神疾病中的作用。通过利用检查小脑亚区的分析方法，这种方法可以对小脑在精神病理学中的贡献进行更细致的调查。总之，这些发现可能为未来的神经调控策略提供信息，表明更加重视后部小脑区域可能有助于缓解症状。

本研究存在一些局限性。虽然优势包括多变量方法以及控制了年龄、性别和FD等协变量，但并未控制其他协变量，如药物使用和治疗史。研究表明，当考虑临床干预时，接受治疗的个体比未用药者报告了更高的灰质保存度（McDonald, 2015, Vita et al., 2015）。此外，本研究为横断面设计。通过检查GM的纵向模式，可以进一步推断小脑在认知相关障碍中的作用。本研究的一个局限是缺乏对不同模型阶数的正式敏感性分析。尽管MDL标准提供了数据驱动的最佳维度估计，但ICA解决方案仍可能因成分的分裂或合并效应而随成分数变化。未来的工作可以在MDL估计值附近进行适度扰动，以评估所识别成分的稳定性，从而进一步评估其稳健性。本研究的一个主要局限是，已知影响小脑灰质体积的潜在混杂变量，包括教育年限、病程和抗精神病药物剂量，并未作为协变量纳入统计模型。这主要是由于这些测量在所有参与者中的数据可用性不全。因此，不能完全排除它们对观察到的组间差异的潜在影响，在解释研究结果时应予以考虑。本研究使用BACS评分，可能无法完全捕捉小脑特异性的认知过程。尽管BACS提供了对全局认知的广泛评估，但它可能对与小脑功能更密切相关的领域，如计时、认知过程协调以及某些方面的执行控制，敏感性较低。未来的研究将受益于纳入针对小脑的认知任务，以更精确地评估小脑结构改变与认知之间的关系。其他局限包括参与者中药物数据不完整，限制了评估精神药物治疗对小脑形态潜在影响的能力。此外，未系统收集精神共病（如强迫症OCD、自闭症谱系障碍ASD、注意力缺陷多动障碍ADHD）信息，这可能会降低研究结果对主要诊断类别的特异性。最后，组间在年龄、性别分布和样本量上的差异可能影响了结果；尽管这些变量已被作为协变量纳入，但残余混杂效应无法完全排除。

* **结论**：当前研究的结果表明，小脑GM改变在精神分裂症中具有诊断特异性，与伴精神病史的双相情感障碍不同。此外，认知表现并未显著介导小脑GM的组间差异，表明观察到的结构改变在很大程度上独立于全局认知损害。未来纳入更广泛神经认知测量的研究可能有助于阐明认知是否确实与小脑结构的组间差异无关。总之，这些发现强调了多变量分析框架在研究小脑形态异常及其与精神病性障碍临床特征关系方面的实用性。