本伞状综述总结了来自系统评价和荟萃分析的关于免疫检查点抑制器（ICIs）在血液恶性肿瘤中疗效与安全性的证据。据研究人员所知，这是第一篇全面评估ICIs在多种血液恶性肿瘤中应用的伞状综述。其目标是阐明其治疗潜力，突出主要安全性问题，并为未来的临床和研究应用提供循证指导。研究人员对PubMed、Embase、Web of Science以及Cochrane系统评价数据库进行了全面检索，截止至2025年5月。纳入了研究ICIs治疗血液恶性肿瘤的系统评价和荟萃分析。采用AMSTAR工具评估方法学质量，并使用GRADE系统评价每个结局的证据质量。最终共有24项荟萃分析符合纳入标准，涵盖了39种独特的干预措施。ICIs在多发性骨髓瘤（MM）、复发/难治性自然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R NKT）、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）和复发/难治性原发纵隔B细胞淋巴瘤（R/R PMBCL）中显示出显著疗效。在MM中，帕博利珠单抗联合来那度胺和地塞米松（PLD）显著改善了总生存期（OS）（风险比（HR）：0.51，95%置信区间（CI）：0.32至0.82，高质量证据）。在R/R NKT中，信迪利单抗和其他ICIs显示出中等的总缓解率（ORR）和良好的安全性。帕博利珠单抗在R/R CLL和R/R PMBCL中也显示出中等疗效，严重不良事件（AEs）发生率低。然而，研究之间存在显著异质性，并且在某些结局中检测到发表偏倚，这突显了谨慎解释结果的必要性。ICIs在几种血液恶性肿瘤中，特别是R/R NKT、MM、R/R CLL和R/R PMBCL中显示出有前景的治疗潜力。虽然其安全性特征总体良好，但某些治疗方案与可控的毒性相关。未来的研究应侧重于优化联合治疗方案、完善患者选择标准，并解决研究异质性问题，以增强ICIs在血液恶性肿瘤中的临床应用。
引言部分指出，血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其特征是异常血细胞的失控增殖。传统治疗依赖于化疗，但其常伴随显著毒副作用和耐药性。靶向治疗（如单克隆抗体利妥昔单抗和贝林妥欧单抗）已成为治疗方案的重要组成部分，但复发或难治性疾病仍是重大挑战。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫抑制通路，能够重新激活T细胞以靶向清除肿瘤细胞，在实体瘤中已取得成功，其在血液恶性肿瘤中的应用也显示出前景。尽管已有大量系统评价和荟萃分析，但结论分散且有时相互矛盾，原因包括患者纳入标准、样本量和随访时间的差异。伞状综述方法通过整合和批判性评价多项荟萃分析的结果，提供了更高级别的证据合成，允许对治疗疗效和安全性进行统一评估。这是首项系统性评估ICIs在多种血液恶性肿瘤中疗效与安全性的伞状综述，旨在提供全面概述、识别安全问题和持续获益领域，并为未来研究和临床实践提供循证见解。
方法与分析部分遵循PRISMA指南和Joanna Briggs Institute伞状综述手册。研究在PROSPERO系统前瞻性注册。纳入标准为评估所有人群中ICIs治疗血液恶性肿瘤疗效和安全性的系统评价和荟萃分析，排除非英文、动物和细胞培养研究。数据来源包括PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane系统评价数据库，检索时间从建库至2025年5月。两位作者独立使用Endnote X9进行文献筛选、质量评估和数据提取，使用AMSTAR工具评价方法学质量，使用GRADE框架评价结局证据质量，并将流行病学证据分为I至IV级。对可能的发表偏倚使用Egger检验、剪补法和留一法进行了评估。研究筛选流程通过PRISMA流程图展示。
主要结局部分报告了最终纳入24项荟萃分析，涵盖39种独特干预措施。中位AMSTAR评分为8分（范围7-10），表明方法学质量高。大多数结果根据GRADE标准被评为高质量或中等质量。在多发性骨髓瘤（MM）方面，一项荟萃分析发现，与来那度胺和地塞米松（LD）单用相比，帕博利珠单抗联合来那度胺和地塞米松（PLD）显著改善了总生存期（OS）（HR：0.51，95% CI：0.32至0.82，高质量）。埃罗妥珠单抗联合泊马度胺和地塞米松（EPD）相较于泊马度胺和地塞米松（PD）单用，显示出更高的总缓解率（ORR）（HR：2.03，95% CI：1.24至3.32）和部分缓解（PR）率（HR：0.19，95% CI：0.07至0.52），均为高质量证据。在复发/难治性自然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R NKT）方面，信迪利单抗显示出中等的ORR（OR：0.75，95% CI：0.59至0.91，高质量）。其他药物如替雷利珠单抗、舒格利单抗和阿维鲁单抗也显示出不同程度的疗效，研究间异质性较高（I2值在32%至63%之间）。信迪利单抗联合西达本胺每3周一次给药方案显著改善了1年OS率（OR：0.73，95% CI：0.58至0.87，高质量）。此外，PD-1/PD-L1抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）方案相关不良事件（AEs）发生率适中，3级及以上AEs显著减少（OR：0.20，95% CI：0.08至0.32，高质量）。在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）方面，帕博利珠单抗（200毫克每3周一次）显示出中等的6个月OS率（比例：0.44，95% CI：0.14至0.79，高质量）和3级及以上AEs发生率（OR：0.60，95% CI：0.39至0.79，中等质量）。在复发/难治性原发纵隔B细胞淋巴瘤（R/R PMBCL）方面，帕博利珠单抗显示出中等的6个月无进展生存期（PFS）（比例：0.35，95% CI：0.16至0.57，高质量）和OS（比例：0.35，95% CI：0.16至0.57，高质量），且3级及以上AEs发生率较低（比例：0.18，95% CI：0.07至0.35，高质量）。亚组和敏感性分析评估了小样本研究和发表偏倚。在R/R NKT中，汇总ORR有利于ICIs（合并OR 0.58，95% CI 0.45–0.74；预测区间（PI）0.29–1.14），其中PD-L1抑制剂（OR 0.44，PI 0.35–0.55）比PD-1抑制剂（OR 0.65，PI 0.40–1.06）的信号更一致，单药治疗（OR 0.48，PI 0.26–0.88）优于PD-1/PD-L1联合HDACi方案（OR 0.76，PI 0.34–1.70）。在MM中，OS估计不精确且不确定性范围宽（HR 0.82，PI 0.19–3.52），疾病控制率（DCR）呈中性（RR 0.98，PI 0.91–1.05），强调了ICIs在MM中疗效的情境依赖性。
讨论部分指出，ICIs通过逆转肿瘤免疫逃逸机制在癌症治疗中展现了变革性潜力。本伞状综述首次通过整合多项荟萃分析数据，对ICIs在血液恶性肿瘤中的疗效和安全性进行了全面证据合成。在多发性骨髓瘤（MM）中，帕博利珠单抗联合来那度胺和地塞米松（PLD）显著改善总生存期（OS），其机制在于阻断PD-1/PD-L1轴，重新激活T细胞攻击骨髓瘤细胞。在复发/难治性自然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R NKT）中，信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合西达本胺（HDAC抑制剂）显著改善了1年OS，可能通过调节肿瘤微环境、改善免疫细胞浸润来实现。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，帕博利珠单抗显示出中等疗效和可控毒性，但单药疗效有限，提示需要联合治疗。在原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）中，帕博利珠单抗因肿瘤细胞高表达PD-L1而对PD-1阻断高度敏感，显示出中等的6个月PFS和OS，且严重不良事件发生率低。亚组分析进一步细化了观察结果，指出在R/R NKT中，PD-L1阻断和单药治疗是最具可重复性的策略，而在MM中，疗效高度依赖治疗方案且异质性大，需要更精确的生物标志物指导的患者选择。尽管本综述提供了较高级别的证据整合，但研究间在患者群体、治疗方案和临床终点方面存在异质性，长期随访数据有限，这些是研究的局限性。
结论部分总结，本伞状综述提供了关于ICIs在多种血液恶性肿瘤（尤其是R/R NKT、MM、R/R CLL和R/R PMBCL）中疗效与安全性的首次高级别证据合成，并引入了用于血液肿瘤学证据整合的新方法框架。亚组分析表明，PD-L1阻断和单药治疗在R/R NKT中最具可重复性，而联合策略（如与HDAC抑制剂联用）和MM结局仍具有异质性且依赖具体情境。这些疗法显示出前景，但仍面临研究异质性、效应量温和、缺乏长期随访和生物标志物不足等挑战。未来研究应聚焦于开展更大规模的多中心研究以减少异质性，识别预测性生物标志物，并开发提高疗效、最小化毒性的联合治疗方案。ICIs与其他药物联合应用的持续探索，对于改善这些难治性血液恶性肿瘤的预后具有巨大潜力。
