全氟及多氟烷基化合物（Per- and polyfluoroalkyl substances, PFASs）广泛应用于工业生产和消费产品中，已在环境中普遍分布，形成多途径人体暴露。其理化特性赋予其高持久性、生物富集潜力与毒性，长期健康影响备受关注。肝脏作为外源性物质摄取、代谢、转运和排泄的核心器官，被认为是PFAS毒性的主要靶器官。近年来，流行病学、体内及体外证据不断表明，PFAS暴露与多种肝脏异常相关，包括肝损伤、胆汁淤积性肝损伤与胆汁酸失调、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。除传统长链PFAS外，短链同系物及新兴替代品如GenX、6:2氯代多氟醚磺酸盐（6:2 chlorinated polyfluorinated ether sulfonate acid, 6:2 Cl-PFESA）亦显示出显著的肝脏毒性潜能。本综述总结了PFAS暴露致肝病的现有证据，重点关注与人类健康的相关性及其诱导肝毒性的机制，包括氧化应激、炎症激活、肠-肝轴与肠肝循环破坏、脂质代谢重编程及胆汁酸稳态受损。同时指出当前知识缺口与未来研究方向，以支持机制解析并完善PFAS相关肝风险评估。
1. 引言
1.1 PFAS的化学特征与分类
PFAS是一类合成氟化化学品，以高度稳定的碳-氟骨架和多样功能基团为特征。通常分为长链PFAS、短链PFAS及替代/新兴PFAS。分类依据氟化碳原子数：短链包括含≤5个氟化碳的全氟烷基磺酸盐和≤6个氟化碳的全氟烷基羧酸；长链包括≥6个氟化碳的全氟烷基磺酸盐和≥7个氟化碳的全氟烷基羧酸。代表性长链PFAS包括全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfonate, PFOS）、全氟辛酸（perfluorooctanoic acid, PFOA）和全氟己烷磺酸（perfluorohexane sulfonate, PFHxS）；短链PFAS包括全氟丁烷磺酸（perfluorobutanesulfonic acid, PFBS）、全氟戊烷磺酸（perfluoropentane-1-sulphonic acid, PFPeS）、全氟丁酸（perfluorobutanoic acid, PFBA）和全氟己酸（perfluorohexanoic acid, PFHxA）。因健康危害证据增加，长链PFAS已逐步限用或禁用。工业界转而采用PFOS和PFOA的新型替代品，如6:2 Cl-PFESA、8:2氯代多氟醚磺酸盐（8:2 Cl-PFESA）、六氟环氧丙烷二聚酸（hexafluoropropylene oxide dimer acid, HFPO-DA，即GenX）及六氟环氧丙烷三聚羧酸（HFPO-TA）。
1.2 环境赋存、暴露途径与人体生物监测
自20世纪40年代开发以来，PFAS因耐油、防水及防污性能被广泛用于工业和消费品，通过工业废物排放、生产过程及产品使用进入环境。其高环境持久性使其在各类环境介质中长期残留，并通过食物网生物富集。全球水体、空气、土壤及生物体中均检出不同浓度PFAS，导致多途径人体暴露，包括摄入受污染饮用水和食品、吸入或摄入室内灰尘与空气、接触含PFAS消费品。饮食和饮水是主要暴露来源，但在高污染社区和特定职业环境中，受污染饮用水摄入和 workplace气溶胶吸入可成为主导途径。人体生物监测显示，血清、尿液、母乳、精液及脏器中均可检出PFAS，表明普通人群普遍存在内暴露。
1.3 PFAS的毒代动力学持久性
PFAS高效经胃肠道吸收，强结合血清白蛋白，主要分布于血液、肝脏和肾脏，几乎不代谢，经尿液和粪便缓慢排泄。因此，即使外部暴露停止，人体内PFAS仍可长期留存。报道的人体血清平均半衰期约为：PFHxS 8.5年、PFOS 5.4年、PFOA 3.8年。替代品的毒代动力学差异显著：GenX半衰期约81小时，而6:2 Cl-PFESA在人体内的持久性可达49年，提示部分新兴替代品尽管传统长链化合物受限，仍具长期健康风险。
1.4 肝脏作为靶器官与综述范围
肝脏在外源性物质处置中的核心作用使其成为PFAS毒性的首要靶器官。大量证据表明，PFAS暴露与肝损伤、胆汁酸失调、MASLD及HCC等多种肝脏异常相关。本综述旨在整合PFAS致肝病发展的现有认识，重点涵盖肝损伤、胆汁酸失调、MASLD及HCC的流行病学、实验与机制证据，并在疾病中心框架下探讨不良结局通路（adverse outcome pathway, AOP）如何连接分子起始事件与关键事件至临床相关肝脏结局。
2. PFAS暴露相关肝脏疾病
2.1 PFAS与肝损伤
2.1.1 PFAS致肝损伤的实验证据
多种模型证实PFAS可致肝损伤。长链PFAS（PFOS、PFOA、PFDA）在人和动物肝细胞模型中降低细胞活力，增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成，促进凋亡，并激活Wnt/β-连环蛋白和内质网应激通路。小鼠急性暴露PFOA显著升高丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和总胆红素（total bilirubin, TBIL）。斑马鱼肝细胞暴露于PFOS或PFOA呈剂量依赖性生长抑制和凋亡。大鼠PFDA暴露引起小叶中心肝细胞坏死。短链PFAS和新兴替代品亦具肝毒性：小鼠90天暴露PFOA和GenX均显著升高ALT、AST和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）；HFPO-TA和6:2 Cl-PFESA诱导的肝毒性甚至超过PFOA和PFOS。稀有鮈鱼暴露于6:2 Cl-PFESA干扰糖酵解和三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环，而非经典过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）介导的脂质积累通路。综上，传统与替代PFAS均可致肝损伤，部分新兴替代品毒性相当或更显著。
2.1.2 PFAS相关肝损伤的流行病学证据
流行病学研究主要通过肝酶及相关生物标志物关联PFAS暴露。美国NHANES数据分析显示，肥胖人群中PFHxS、PFOA和PFNA与ALT升高显著正相关，PFOA和PFNA还与γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase, GGT）正相关；非肥胖人群未观察到此关联。另一项NHANES汇总分析确认ALT与总PFAS、PFOA、PFNA正相关，GGT与PFOA正相关。C8健康项目队列发现PFOA与ALT升高、直接胆红素降低相关。中国广州成人研究显示，PFOS、6:2 Cl-PFESA、8:2 Cl-PFESA、PFHxA和PFOA水平每升高一个四分位数，ALT分别增加14.25%、12.36%、5.59%、3.56%和13.91%。广西出生队列发现PFBS与GGT正相关，短链PFAS混合物每增加一个四分位数，ALT异常升高风险增加2.14倍。儿童研究结果不一致，但24项研究的荟萃分析支持长链PFAS与肝酶升高的稳定关联。性别差异明显：女性中PFOA和PFNA与ALT升高相关，男性中则相反。
2.1.3 PFAS致肝损伤的机制
2.1.3.1 氧化应激
PFAS诱导ROS生成与抗氧化防御失衡，是肝毒性核心机制。动物实验中，PFOA暴露升高ALT、AST、ALP及丙二醛（malondialdehyde, MDA）等氧化应激标志物，抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性。分子对接显示PFAS可通过氢键和卤键稳定结合SOD和caspase-3，改变蛋白构象与活性。黑斑蛙暴露于PFOS和6:2 Cl-PFESA引起类似肝毒性，PFOA效应较弱。亚洲蛤中MDA水平与多种PFAS浓度正相关。体外研究中，短链PFAS和新兴替代品（PFBS、PFHxA、GenX）在HepaRG细胞中诱导ROS生成并破坏抗氧化防御。PFOS和PFOA可直接与SOD疏水相互作用，改变其结构和粒径，降低抗氧化能力，诱导凋亡。
2.1.3.2 炎症
PFAS激活肝脏先天和适应性炎症通路。小鼠PFOA暴露升高C反应蛋白、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和环氧合酶-2等炎症标志物。黑斑蛙暴露于PFOA、PFOS和6:2 Cl-PFESA引起肝脏炎性细胞浸润。PFOA和GenX可能通过激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）通路和凋亡触发炎症反应。PFOS暴露通过增加ROS或激活核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）上调炎症基因（il-1β、il-6、tnf-α）。大黄鱼PFAS暴露后，炎症相关基因myd88、tak1、jnk、il-1β、il-6和tnf-α显著上调。代谢组学显示PFOA增强炎症反应，升高IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13，激活亚油酸代谢。但NHANES数据显示PFAS与部分急性炎症标志物负相关，提示效应可能具情境依赖性。
2.1.3.3 遗传毒性
PFAS可能通过氧化应激间接致DNA损伤。体外实验中，PFNA、PFOS、PFDA、PFOA和PFHxS单独或联合暴露显著增加HepG2细胞DNA损伤。PFDA处理诱导小鼠卵巢上皮细胞和人IOSE-80细胞DNA双链断裂。人群研究发现PFUnDA、PFHxS、PFOS、6:2 Cl-PFESA和PFOSDoDA与核糖体DNA拷贝数正相关，PFODoDA和PFOSDoDA与线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）正相关；PFOA、HFPO-TA和PFMOAA与相对端粒长度负相关。动物实验中PFOSDoDA剂量依赖性增加mtDNA-CN，雄性更显著。但部分研究未发现PFAS直接致DNA点突变或染色体畸变，且部分体内和体外实验未检测到遗传毒性，提示PFAS遗传毒性具情境依赖性，主要源于氧化DNA损伤和修复受损。
2.1.3.4 肠-肝轴、胆汁酸代谢与肠肝循环
肠-肝轴双向调控肝脏健康。PFAS暴露破坏肠道稳态：黑斑蛙和大黄鱼暴露于PFOS、6:2 Cl-PFESA和PFOA后，肠道变形菌门丰度增加，厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidota, F/B）比值下降，α多样性降低，有益乳杆菌减少，机会致病菌Photobacterium占优。PFAS还损害肠道屏障完整性：孕鼠暴露于PFOA和GenX后，肠道紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin 5）表达降低，杯状细胞减少，血清脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）水平升高。PFBS暴露同样降低小鼠肠道ZO-1和occludin表达，引起菌群失调。肠肝循环中，PFAS可作为钠依赖性胆酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT）、钠-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP）和有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides, OATPs）的底物，竞争性干扰胆汁酸转运，并通过肠道菌群改变胆汁酸转化，导致胆汁酸稳态紊乱，延长PFAS体内滞留，加剧肝损伤。
2.2 PFAS与MASLD
2.2.1 PFAS暴露与MASLD相关表型的实验与人群证据
MASLD以肝脂肪过度蓄积为特征，是全球最常见慢性肝病之一，也是HCC的重要前驱病变。动物和斑马鱼模型中，PFOS和PFOA诱导肝细胞肥大和脂肪变性。PFHxS暴露加重肥胖小鼠MASLD表型，改变肝脂质代谢基因。6:2 Cl-PFESA暴露56天使大鼠肝重增加、脂质蓄积；GenX暴露28天使大鼠肝肿大、脂肪酸代谢紊乱。流行病学研究中，儿童MASLD患者血浆PFOS和PFHxS每升高一个四分位数，MASLD风险分别增加3.32倍和4.18倍，PFHxS还与肝纤维化和小叶炎症风险正相关。美国NHANES数据显示高PFOA水平者MASLD风险增加2.15倍。中国金昌队列发现PFPeA、PFOA和9Cl-PF3ONS与MASLD风险正相关，而PFNA、PFHxS和PFOS呈负相关。云南大学生群体中PFHxS和PFOA与MASLD风险正相关，CYP2E1和GSTA1可能是介导脂质代谢紊乱的关键靶点。韩国成人研究显示PFDeA、PFHxS、PFNA、PFOA和PFOS均与MASLD及纤维化指标正相关，女性与非肥胖人群关联更强。NHANES数据表明甘油三酯介导了10.4%-42.9%的PFAS与MASLD关联，PFOA是混合物中的主要贡献者。老年人群中PFOA和PFNA也与MASLD风险正相关。法国队列发现短链PFHpA与肝脂肪变性严重程度正相关。中国全国生物监测数据显示6:2 Cl-PFESA与低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和总胆固醇（total cholesterol, TC）升高、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低相关。
2.2.2 PFAS相关MASLD的核受体介导机制
PFAS通过激活核受体重编程肝脂质代谢。PPARα、PPARβ/δ和PPARγ是能量与脂质代谢的核心调节因子。PFOS、6:2 Cl-PFESA、PFOA和GenX可作为PPARα激动剂，诱导肝脂质代谢改变，这是PFAS致MASLD的重要机制。此外，PFOA和GenX还可激活孕烷X受体（pregnane X receptor, PXR）、组成型雄烷受体（constitutive androstane receptor, CAR）、法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和肝X受体（liver X receptor, LXR）。短链和长链PFAS均可上调人肝细胞CAR、PXR和LXR相关基因。LXR激活调节固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins, SREBP1/2），影响胆固醇合成。PFOS、PFOA和PFBS可间接抑制SREBP通路。PFOS和PFOA还降低肝细胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α）表达，该转录因子对肝发育和脂质代谢至关重要。短链和新兴替代品（PFBS、GenX、ADONAC7）可作为PXR潜在激动剂，间接影响氧化应激和肝脂肪变性。这些核受体协同作用，导致肝脂质处理、胆固醇合成和脂肪酸氧化重编程，与实验和人群中的脂肪变性和血脂异常表型一致。
2.3 PFAS与胆汁淤积
2.3.1 PFAS暴露致胆汁酸失调与胆汁淤积性损伤的人群证据
人群研究显示PFAS暴露扰乱胆汁酸稳态。腹腔镜减重手术成人中，PFNA、PFOS、PFOA和PFHxS与性别特异性胆汁酸谱改变相关：女性总胆汁酸升高，男性初级胆汁酸降低。孕妇中PFAS暴露与多种胆汁酸（如鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、猪去氧胆酸）水平改变相关，PFAS混合物与总胆汁酸升高、次级/初级胆汁酸比值升高、结合/非结合胆汁酸比值降低相关。健康成人中PFAS暴露与甘氨鹅去氧胆酸降低、石胆酸及其结合物升高相关。但部分研究未发现明确关联，提示效应可能具人群特异性。
2.3.2 胆汁酸转运蛋白破坏与肝细胞胆汁淤积改变
PFAS通过干扰肝细胞膜和毛细胆管膜胆汁酸转运蛋白致胆汁淤积。NTCP和OATPs介导胆汁酸肝细胞摄取，PFAS是其底物和竞争性抑制剂，长链化合物作用更强。人肝细胞中PFOS、PFOA和PFDA降低NTCP功能和mRNA表达，调节OATP表达，限制生理胆汁酸摄取，促进PFAS和胆汁酸细胞内蓄积。毛细胆管侧，PFAS损害胆盐输出泵（bile salt export pump, BSEP）和多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2, MRP2），抑制胆汁酸和有机阴离子分泌。代偿性上调基底外侧外排转运蛋白MRP3，反映细胞内胆汁酸应激适应。功能上，这些改变伴随毛细胆管扩张、紧密连接蛋白ZO-1紊乱和肌动蛋白细胞骨架重塑，符合早期胆汁淤积性肝损伤。
2.3.3 胆汁酸合成、代谢与肠肝循环
PFAS调节胆汁酸合成和肠肝循环。胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1）启动胆固醇合成胆汁酸，受HNF4α和胆汁酸反馈通路严格调控。体外和体内研究显示PFOS、PFOA、PFNA和GenX抑制CYP7A1表达和活性，PFOS和PFOA与HNF4α相互作用降低其转录活性。HNF4α是CYP7A1的基础转录调节因子，其抑制解释了实验中CYP7A1表达降低和胆汁酸合成减少。啮齿动物中PFOA暴露降低胆固醇水平和胆汁酸生成，新兴PFAS Nafion副产物-2升高总胆汁酸水平，提示胆汁酸排泄受损。PFAS对胆汁酸合成、代谢和池大小的扰动因化学结构、剂量、时间和模型而异，反映了CYP7A1受HNF4α基础调控和FXR/SHP信号反馈调控的多层调节。
2.3.4 核受体信号与胆汁酸解毒
细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4, CYP3A4）催化胆汁酸羟基化，支持解毒和排泄。低浓度PFOS和PFOA短暂上调CYP3A4，但长期或高浓度暴露降低其活性和表达，且呈链长依赖性。PFOS和PFOA还下调HepaRG细胞中胆汁酸转氨酶、磺基转移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等II相结合酶。短链和长链PFAS激活FXR、PXR、CAR和PPAR等核受体，与HNF4α共同调节CYP7A1表达和胆汁酸稳态。PFAS通过同时影响HNF4α活性、FXR/SHP反馈信号、异生物质感应核受体和胆汁酸转运功能，解耦正常胆汁酸反馈控制，导致胆汁酸蓄积、排泄障碍和毛细胆管损伤，与MASLD、纤维化和肝癌进展共存并加重。
2.4 PFAS与HCC
2.4.1 PFAS暴露致HCC的实验与流行病学证据
HCC占原发性肝癌80%-90%，预后差。实验研究显示，PFOA饮食暴露增加二乙基亚硝胺处理大鼠HCC发生率。转基因krasV12斑马鱼共暴露于PFOS和强力霉素，HCC发生率显著高于单用强力霉素组，归因于PFOS诱导的代谢改变。小鼠暴露于9种PFAS混合物改变代谢和化学致癌相关基因表达。体外低浓度PFHxS促进人HCC细胞存活和增殖。机制上，PFOA/PFOS混合物通过前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）激活PI3K/AKT/mTOR通路促进HCC进展。计算预测PPARG、ESR1和ACACA是短链PFAS替代品的潜在靶点。新兴替代品中，GenX在啮齿类具致癌性；6:2 Cl-PFESA在异种移植模型中促瘤效力比PFOS高2.3倍，通过增强PI3K/AKT/mTOR信号和抑制坏死性凋亡实现。短期暴露PFESA-BP2亦促进小鼠肝毒性和HCC发展。
流行病学研究中，人肝癌组织PFBS、PFOA和PFTrDA水平显著高于癌旁正常肝组织。PFOA生产厂男工肝癌标准化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）为2.32。美国多族裔队列巢式病例对照研究发现PFOS与HCC风险正相关（OR=4.5）。更大规模美国前瞻性队列巢式病例对照研究未发现PFOS、PFOA或PFHxS总体与肝癌风险关联，但性别分层显示男性PFOA风险升高（OR=1.62），女性降低（OR=0.68）。浙江大学队列显示PFOS和6:2 Cl-PFESA均与甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）水平及HCC风险正相关。但意大利污染区肝癌死亡率低于非污染区，2023年荟萃分析也未发现明确关联。差异可能源于研究设计、暴露评估、疾病定义、背景肝病负担、共暴露及性别、肥胖或遗传因素效应修饰。
2.4.2 基因组不稳定性
PFAS可能通过基因组不稳定性促肝癌发生。体外PFNA、PFOS、PFDA、PFOA和PFHxS诱导HepG2细胞DNA损伤。人群和毒理学研究关联PFAS暴露与mtDNA拷贝数、端粒长度等基因组不稳定性指标改变。虽非所有PFAS或模型均一致观察到遗传毒性，但PFAS诱导的氧化DNA损伤和基因组不稳定性，叠加慢性肝损伤、再生和炎症，可为克隆扩增和恶性转化提供条件。
2.4.3 代谢重编程与促生存信号
PFAS通过核受体（PPARα、PPARγ、PXR、CAR、FXR、LXR）扰乱肝代谢稳态，改变脂肪酸氧化、胆固醇周转和代谢信号网络。异常脂质代谢、增殖信号和死亡抵抗是肿瘤进展标志。PFOS诱导的代谢改变促进krasV12斑马鱼HCC进展；PFAS暴露小鼠转录组显示代谢和化学致癌通路改变；PFOA/PFOS混合物通过PGE2激活PI3K/AKT/mTOR通路促HCC进展；6:2 Cl-PFESA通过相同通路增强促瘤效应并抑制坏死性凋亡。这些证据表明PFAS不仅损伤肝细胞，还创造促肿瘤代谢微环境，支持生存、增殖和死亡抵抗。
3. 基于AOP的PFAS致肝毒性整合
不良结局通路（AOP）框架将分子起始事件（molecular initiating events, MIEs）和关键事件（key events, KEs）连接至不良结局（adverse outcomes, AOs）。PFAS致肝毒性更适合用AOP网络而非单一线性AOP描述：PFAS暴露作为起始应激源，触发多个MIEs（核受体激活、胆汁酸转运破坏、线粒体功能障碍与ROS过量产生、肠屏障功能障碍），传递至早期KEs（脂质代谢紊乱、胆汁酸失调、氧化应激与基因组不稳定性、肠-肝轴破坏），汇聚于炎症/免疫激活和肝细胞损伤；进展至晚期KEs（肝星状细胞激活、细胞外基质重塑、纤维化形成、促癌微环境），最终导致MASLD、胆汁淤积性肝损伤、肝损伤、纤维化/肝硬化和HCC等AOs。该框架整合异质性证据，识别早期KEs敏感生物标志物，指导机制研究和风险评估，且各通路贡献因PFAS结构、暴露水平和宿主因素而异。
4. 未来展望
当前PFAS肝毒性研究存在局限：多为横断面设计，侧重传统长链PFAS，未充分考虑真实世界复杂混合物暴露的相加、协同或拮抗作用；动物模型与人生物学差异及暴露浓度差异影响结果外推；短链和新兴替代品肝毒性证据不足；胆汁淤积、遗传毒性、氧化应激和炎症的人群证据有限且结果不一；PPARα激 活 机 制 在 啮
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