摘要：焦虑症为常见且致残性疾病。现有抗焦虑药物疗效有限、不良反应明显且缺乏创新。本述评简要回顾了既往、现行及新兴抗焦虑(anxiolytic)治疗方案，包括致幻剂辅助心理治疗(psychedelic-assisted therapies)，并强调关键主题。目前仍迫切需要更优药物以减轻残疾并改善患者生活质量。
本文对发表于《The British Journal of Psychiatry》的述评文章"Drugs for anxiety: from chloral hydrate to novel therapeutics"进行解读总结。
一、研究背景与目的
焦虑症(anxiety disorders)是一组以过度恐惧、焦虑及相关行为紊乱为特征的异质性疾病，在各类精神障碍中患病率最高，DSM-5-TR（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision）认定其主要包括广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)、惊恐障碍(panic disorder)、广场恐惧症(agoraphobia)、特定恐惧症(specific phobia)、社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD)、分离焦虑障碍及选择性缄默症。轻中度焦虑症首选心理干预（如认知行为疗法cognitive–behavioural therapy, CBT），中重度常需药物与心理联合治疗。然而目前一线抗焦虑药存在疗效局限、明显副作用（如依赖、撤药反应、性功能异常、认知损害）、起效延迟等问题，且近二十年来欧美均无全新作用机制的抗焦虑药获批，研发停滞。为此，研究人员通过梳理抗焦虑药物发展史、现行标准药物治疗、超说明书用药及在研新药，归纳抗焦虑药物演变规律、现存问题与未来方向，强调临床对新机制的迫切需求。
二、主要方法概述
本研究为文献述评(narrative editorial/review)，研究人员未开展原始实验，而是基于已发表的药理、临床及监管资料，按历史分期梳理各时代代表性抗焦虑药（水合氯醛、溴化物、巴比妥类、甲丙氨酯meprobamate、苯二氮䓬类benzodiazepines、三环类抗抑郁药tricyclic antidepressants, TCAs、单胺氧化酶抑制剂monoamine oxidase inhibitors, MAOIs、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs、5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂serotonin–noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs、丁螺环酮buspirone、普瑞巴林pregabalin及抗精神病药、β受体阻断剂等超说明书用药），结合现行指南与在研化合物（神经肽调节剂、内源性大麻素系统调节剂、神经活性类固醇、谷氨酸能药物如氯胺酮ketamine、PH94B、致幻剂辅助心理治疗psychedelic-assisted therapies含赛洛西宾psilocybin、LSD、MDMA等）临床试验进展进行综合分析总结。
三、研究结果
History of anxiolytics（抗焦虑药物发展史）
研究人员将抗焦虑药物演进划分为若干时代：(1)前巴比妥时代（1903年前）：千年以来使用酒精、鸦片、大麻镇静，1857年溴化物(bromide salts)用于镇静，1869年水合氯醛(chloral hydrate)作为首个合成有机镇静‑催眠药进入临床，副醛(paraldehyde)于1880年代初使用；水合氯醛可致依赖，溴化物半衰期长达9–12天易蓄积致溴中毒(bromism)。(2)巴比妥时代(1903–1955)：1902年合成二乙基巴比妥酸(barbital/Veronal)，逾50种巴比妥类(barbiturates)进入临床，治疗窗窄(narrow therapeutic index)，致死过量风险高，具依赖及戒断反应。(3)甲丙氨酯时代(1955–1960)：甲丙氨酯(meprobamate, Miltown)1955年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，首款标为"tranquilliser"的抗焦虑药，镇静弱于巴比妥类但仍具滥用、依赖及致死过量风险，为苯二氮䓬类开发铺垫。(4)苯二氮䓬时代(1960至1980年代末)：首个苯二氮䓬类药物氯氮䓬(chlordiazepoxide, Librium)1960年上市，地西泮(diazepam, Valium)1963年、阿普唑仑(alprazolam, Xanax)1981年相继上市；苯二氮䓬类为γ‑氨基丁酸A型受体(GABAAreceptor)正向别构调节剂(positive allosteric modulators)，较巴比妥类致死过量风险低，但具依赖、戒断及认知精神运动损害，1988年英国药品安全委员会推荐仅短期(2–4周)使用。(5)TCAs与MAOIs于1950年代问世，部分对特定焦虑症有效但副作用限制使用，MAOIs需饮食限制。(6)SSRI与SNRI时代(1980年代末至今)：氟西汀(fluoxetine)1987年FDA获批标志SSRI时代开启，文拉法辛(venlafaxine)1993年为首款SNRI；帕罗西汀(paroxetine)1996年首个获FDA批准治惊恐障碍的SSRI，文拉法辛缓释剂型(venlafaxine XR)1999年首款获FDA批准治GAD的SNRI；SSRIs/SNRIs无典型依赖综合征但有停药综合征(discontinuation symptoms)，局限含起效延迟、初期焦虑加重及性功能障碍。
Current pharmacological treatments（现行药物治疗）
SSRIs与SNRIs为多数焦虑症一线药物。丁螺环酮(buspirone)为5‑HT1A受体部分激动剂(partial agonist)，1986年FDA批准用于GAD，无镇静或依赖潜力，仅对GAD有效。普瑞巴林(pregabalin, Lyrica)为加巴喷丁类(gabapentinoid)，2006年欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准用于GAD，抑制突触前电压门控钙通道减少谷氨酸等释放，上市后发现具滥用与依赖倾向已收紧处方。超说明书用药含第二代抗精神病药(second-generation antipsychotics, SGAs；低剂量喹硫平quetiapine对GAD证据相对强，但未获批)、β受体阻断剂（普萘洛尔propranolol仅对表演型SAD外周自主神经症状有效，对广泛SAD/GAD/惊恐障碍无效）、非SSRI/SNRI类抗抑郁药（如阿戈美拉汀agomelatine、米氮平mirtazapine）、第一代抗组胺药（羟嗪hydroxyzine有FDA焦虑适应症）。急性期试验占证据主体，指南建议获得缓解后继续用药至少6个月以减少复发，具体疗程应个体化。
Drugs in development（在研药物）
近十年研发超越传统范式，探索神经肽（促肾上腺皮质激素释放因子corticotropin-releasing factor拮抗剂、催产素oxytocin激动剂）、内源性大麻素系统、神经活性类固醇、谷氨酸能药物（如氯胺酮ketamine）等新靶点，多数临床试验阴性或不确定。PH94B为鼻用神经活性类固醇，激活嗅化学感觉神经元调制边缘系统环路，III期试验中作社交焦虑障碍(SAD)按需(prn)用药。致幻剂辅助心理治疗对危及生命的疾病相关焦虑（如肿瘤伴随焦虑）及难治性GAD/SAD具初步疗效，作用快速且少量给药后效应持久；经典致幻剂（赛洛西宾psilocybin、LSD）为5‑HT2A受体激动剂，增强威胁加工与情绪调节环路神经可塑性；MDMA促进5‑HT/NE/DA及催产素释放降低防御性并增安全感。MM120（LSD制剂）II期试验中单剂在成人中重度GAD产生剂量依赖性焦虑减轻，获FDA突破性疗法认定(breakthrough therapy designation)。其他策略含生物标志物分层、高通量筛选、老药新用、计算建模及AI驱动药物发现。
Themes and future outlook（主题与展望）
抗焦虑药机制涵盖GABA能、5‑羟色胺能、去甲肾上腺素能系统等，提示焦虑症源于多重叠神经环路失调而非单一通路；不同焦虑症对药物反应差异提示其病理生理部分重叠又各具特点。巴比妥类、甲丙氨酯、苯二氮䓬类具依赖/滥用风险，丁螺环酮、羟嗪、各类抗抑郁剂则否；旧药依赖风险识别滞后反映当年审批与上市后监测不足，普瑞巴林警示风险可在广泛使用中显现，强调严格上市前评估与上市后监测重要性。甲丙氨酯、地西泮及SSRIs的畅销反映公众对抗焦虑药巨大需求，须平衡合理处方与医患教育，轻中度焦虑症首选CBT。当前抗焦虑药疗效有限、副作用明显，近二十年无新机制药物在欧美获批，研发滞后反映疾病机制认知不完整；但多种新机制药物在研，致幻剂辅助心理治疗具初步前景，仍需更优药物减轻残疾、提高生活质量。
四、结论（翻译研究结论）
焦虑症高度普遍且致残，然而目前的药物治疗疗效有限且伴有显著副作用。抗焦虑药物的研发在过去二十年间大体停滞，欧美近约二十年无新适应症获批，反映出临床需求与治疗创新之间的不匹配。这种停滞延伸于精神病学广泛领域，部分源于对疾病机制理解尚不充分。尽管如此，针对焦虑障碍的一系列在研药物体现了治疗策略的多样化，其中致幻剂辅助心理治疗尤其引人关注并显示出初步希望。仍需开发新的治疗方法以减轻残疾并改善患者生活质量。
