抑制自噬可提高头颈部癌症对西妥昔单抗和放射治疗的敏感性

摘要

尽管过去20年治疗方法有所进步，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的五年生存率仍维持在约50%。西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，无论是单独使用还是与化疗联合使用，其疗效都十分有限，响应率分别低于20%和35%。这凸显了开发新型治疗策略以及更深入理解HNSCC治疗耐药机制的迫切需求。自噬是一种对正常细胞和癌细胞都至关重要的细胞存活过程，可能参与了HNSCC的治疗耐药性。我们推测现有治疗方法可能会无意中激活自噬，从而使肿瘤细胞逃避细胞死亡。我们利用一对对西妥昔单抗敏感和耐药的细胞系证明了西妥昔单抗耐药细胞中的基础自噬水平升高。此外，将西妥昔单抗或放疗与自噬抑制剂SAR405联合使用，在体外和体内实验中均显著增强了抑瘤效果（相比单独使用任何一种治疗方式）。敲低LAPTM4B或EGFR基因可显著抑制西妥昔单抗诱导的自噬。相比之下，放疗诱导的自噬主要由线粒体自噬（mitophagy）驱动；敲低PINK1（线粒体自噬的关键调控因子）后，放疗诱导的自噬现象减弱。这些发现表明抑制自噬可以提高HNSCC治疗的疗效，并提示针对特定类型的自噬可能对于开发针对HNSCC患者的个性化治疗方案至关重要。