肌腱损伤因组织先天愈合能力不足，已成为全球重大健康挑战。当前临床干预手段疗效有限，修复后常形成力学强度低于天然组织的纤维化瘢痕，且再断裂风险较高。肌腱组织工程借助仿生支架（biomimetic scaffolds）的发展，为实现功能性再生而非纤维化修复提供了可行路径。这类仿生支架的设计属于复杂的跨学科难题，已从单纯的结构替代演变为精密的生物指令性策略。研究人员通过PubMed、Scopus及R Discovery数据库检索2020至2025年间发表的文献，检索词为“tendon tissue engineering scaffold”或“tendon regenerative medicine scaffold”。本综述提炼出4项提升肌腱组织工程解决方案的核心设计原则：1）生物力学相容性；2）生物相容性与宿主整合；3）孔隙率与物质传输；4）机械生物学刺激。这些核心参数共同指导构建分级结构的生物指令性支架，整合细胞组分、生长因子与机械刺激，形成用于实现功能性、持久性肌腱再生的智能治疗系统。
1. 引言
肌腱是负责将肌肉收缩力传递至骨骼、驱动关节运动并维持关节稳定的核心结缔组织，其独特的生物力学性能源于主要由I型胶原（type I collagen, COL1）构成的分级结构，该结构赋予肌腱履行生理功能所需的强度与柔韧性。肌腱内存在处于不同成熟阶段的肌腱特异性成纤维细胞，从肌腱干/祖细胞（tendon stem/progenitor cells, TSPCs）、成腱细胞（tenoblasts）发育为成熟的腱细胞（tenocytes），均嵌于致密的三维细胞外基质（extracellular matrix, ECM）中。由于肌腱组织具有细胞稀少且无血管的特性，损伤后生物力学性能（如强度与柔韧性）难以自行完全恢复。急性损伤后肌腱通常通过形成无序纤维化瘢痕愈合，无法复刻天然肌腱的结构排列与生物力学性能，患者常表现为肌力下降、疼痛、活动受限及远期再断裂风险升高。手术治疗（采用自体移植物、同种异体移植物或合成移植物）长期被视为金标准，但疗效有限，因此亟需新型组织工程与再生医学解决方案。本综述系统梳理优化肌腱支架设计的关键策略，文献检索覆盖2020至2026年发表的相关研究，除核心检索词外，还纳入“止点（enthesis）”“肌腱病（tendinopathy）”“机械转导（mechanotransduction）”“纳米纤维（nanofibers）”“微纤维（microfibers）”“3D打印（3D printing）”“微图案化（micropatterning）”及“静电纺丝（electrospinning）”等关键词，并对纳入文献及关键综述进行回溯引文追踪。
1.1. 肌腱损伤的流行病学特征
肌腱损伤约占美国肌肉骨骼损伤的50%，每年有超过1.025亿成年人因运动或重复性活动发生严重肌腱损伤。肌腱损伤主要分为两类：渐进性过载与单次剧烈冲击。急性肌腱断裂常见于跟腱、股四头肌肌腱、髌腱、远端肱二头肌肌腱、肩袖肌腱及屈/伸指肌腱。近年来肌腱损伤与断裂发生率持续上升，随着人口活跃度提升与老龄化加剧，这一趋势预计将持续。不同部位肌腱的全球与美国人群年发病率（每10万人年）及平均再断裂率存在差异，断裂高发区多为受力与机械应力集中区域，如跟腱中1/3段（距跟骨2–6 cm处，该区域毛细血管氧供与灌注较低）、股四头肌肌腱距髌骨2 cm内的移行区（止点区）、髌腱、远端肱二头肌肌腱及肩袖肌腱的骨附着界面。
1.2. 现有治疗策略
尽管组织工程领域已取得显著进展，临床肌腱损伤治疗仍以保守治疗与手术治疗为主。保守治疗包括物理治疗联合药物或干细胞注射；手术治疗涵盖缝合修复、自体/同种异体/人工移植物移植及腱-骨固定。自体移植物是修复金标准，但需开辟第二手术取腱区，延长手术与康复周期，患者需同时愈合断裂处与供区。同种异体移植物虽避免了第二术区，但存在供受体年龄、性别、体重不匹配，免疫排斥及疾病传播风险，均会升高纤维化愈合与再断裂概率。上述问题推动了组织工程解决方案的发展，其核心是通过新型支架策略营造微环境，主动引导细胞反应偏离纤维化瘢痕愈合通路，转向再生通路。
1.3. 肌腱形成与修复
肌腱的形态高度适配其功能，按功能可分为三类：传力肌腱（长索状、胶原纤维平行排列，负责传递肌力驱动运动）、肌间肌腱（连接两段肌腹）与锚定肌腱（将肌肉固定于骨附着点）。正常人类肌腱干重的65–80%由I型胶原构成，其余20–35%包括弹性蛋白、蛋白聚糖与糖蛋白，参与调控组织力学、抗压能力及胶原纤维发生与结构完整性。I型胶原纤维呈典型分级结构：由2条α1链（COL1A1）与1条α2链（COL1A2）构成的原胶原自发组装为微原纤维，进一步形成胶原纤维、胶原纤维束，最终包被于腱内膜与腱外膜内形成完整肌腱。胶原纤维与纤维束均存在“卷曲构象（crimp pattern）”，赋予肌腱初始加载时的形变缓冲能力，对应应力-应变曲线的“趾区”（0–2%应变）；2–4%应变阶段为线性区，卷曲纤维被拉直；超过4%应变后发生微断裂与不可逆塑性形变，最终导致宏观断裂。
1.3.1. 肌腱形成
肌腱形成依赖转录因子、生长因子与机械刺激的协同调控，起始于人骨髓间充质干细胞（human mesenchymal stem cells, hMSCs）向肌腱祖细胞（tendon progenitor cells, TPCs）分化，进而发育为成腱细胞与成熟腱细胞，各阶段细胞共同参与ECM调控。机械刺激通过膜拉伸触发机械转导级联反应，将力学信号转化为生化信号，调控细胞迁移、分化、组织生长及巨噬细胞极化，促进ECM更新以维持组织稳态。Scleraxis（Scx）是肌腱分化最早的特异性标志物，持续表达于整个发育过程，可调控Fibromodulin（Fmod）与Tenomodulin（Tnmd）等功能蛋白的表达；Tnmd是成熟腱细胞的终末标志物，参与调控I型胶原纤维的交联酶表达与ECM结构组织。Scx的诱导受成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）、转化生长因子β（Transforming Growth Factor β, TGFβ）及Wnt信号通路调控，其中张力刺激对Scx的调控效应强于压缩等其他力学刺激。Mohawk（Mkx）与早期生长反应因子1/2（Egr1, Egr2）为次级调控因子，Mkx参与调控lumican、decorin及Fmod等蛋白聚糖的表达，Egr1/2可稳定COL1a1表达并增加胶原纤维数量。肌腱细胞的机械敏感性还依赖Piezo家族离子通道，其中PIEZO1可通过膜拉伸激活，介导Ca2+、Na+、K+等阳离子内流，通过钙调磷酸酶激活活化T细胞核因子（Nuclear Factor of Activated T-cells, NFAT），进而调控Mkx与Scx表达，促进肌腱组织形成与增大。
1.3.2. 损伤后肌腱修复
成年肌腱损伤修复为瘢痕介导过程，分为三个重叠阶段：炎症期（约持续2天，红细胞、白细胞与血小板浸润，分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子，巨噬细胞吞噬坏死组织并形成纤维蛋白凝块，TSPCs迁移至损伤区）、增殖期（巨噬细胞表型转为修复型，分泌生长因子，招募成纤维细胞与炎性细胞沉积以III型胶原与碱性成纤维细胞生长因子（basic FGF, bFGF）为主的临时ECM，同时VEGF介导血管生成以输送营养与细胞）、重塑期（伤后1–2个月启动，可持续1年以上，I型胶原合成增加，ECM逐步有序化，但仍无法复刻天然胶原的分级结构与功能）。
2. 支架设计策略
2.1. 理性设计
理想肌腱组织工程支架需同时满足工程学与生物学标准以实现功能性再生与临床转化。仿生性是核心设计导向，需以肌腱超微结构为模板，通过物理结构提供细胞黏附、增殖与排列的指令性线索，实现“接触引导（contact guidance）”：表面微纳拓扑特征可调控细胞膜蛋白与细胞骨架组织，进而影响机械敏感信号通路与分化进程。肌腱成纤维细胞呈高度机械敏感性，在平行排列的纳米纤维表面可沿纤维方向排列，模拟天然组织中的细胞取向，最终指导新生ECM形成具备力传递所需各向异性特性的有序结构。
2.2. 生物力学相容性
支架需匹配生理相关力学性能（抗拉强度、弹性、柔韧性）以承受肌-骨间的力学载荷，力学失配会导致移植物-宿主界面应力集中，增加再断裂风险。此外需实现“力学性能动态匹配”：植入后支架降解速率需与新组织形成速率同步，若支架过硬且降解过慢，会屏蔽新生细胞与基质所需的机械刺激，阻碍成熟与重塑；若支架过弱或降解过快，则无法提供足够的力学支撑。由于不同部位肌腱的力学需求存在差异，需针对目标肌腱“定制”支架性能。
2.3. 生物相容性与宿主整合
生物相容性不仅要求无负性免疫反应，更需主动构建促再生微环境。鉴于天然肌腱细胞稀少，支架负载细胞是增强再生的关键策略，间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）因具备增殖活性、免疫调节能力及向腱细胞分化的潜能被广泛采用，来源包括肌腱自身（TSPCs）、骨髓（bone marrow stromal cells, BMSCs）、脂肪组织（adipose-derived stem cells, ASCs）及诱导多能干细胞来源的间充质干细胞（iPSC-MSCs）。这些细胞不仅可替代丢失的细胞，还可作为“生化工厂”分泌旁分泌因子，调控愈合微环境，促进驻留细胞活化、十向分化与基质合成，但需精准调控分化方向以避免异位成脂、成骨等病理改变。先进支架设计还可主动调控局部炎症反应，避免材料整体降解引发的慢性炎症，或抑制促炎巨噬细胞极化，从被动“无害”转向主动“有益”的微环境调控策略。
2.4. 孔隙率与物质传输
肌腱自我再生的最大障碍是其无血管特性，因此支架需具备足够孔隙率以促进营养物质与代谢废物的传输，同时不能牺牲力学强度与稳定性。这一需求存在内在矛盾：既需要足够的孔隙空间与连通性以支持细胞黏附、增殖、浸润及新生ECM沉积，又需要足够的力学稳定性以承受生理载荷。微图案化、3D打印与静电纺丝等制备技术可在不损害强度与柔韧性的前提下，精准调控孔径与孔连通性。
2.5. 机械刺激
除物理模板与生化线索外，施加机械刺激（通过生物反应器或支架自身设计）是填补体外细胞培养与功能性承重组织形成鸿沟的关键。机械力通过调控干细胞行为，模拟天然组织发育过程中的物理刺激，经机械转导通路引导细胞命运定向分化。周期性牵张可提升肌腱特异性标志物与蛋白的表达，促进十向分化与组织再生；缺乏机械输入的静态培养会导致细胞无法成熟，也无法形成有序的功能性ECM。生物反应器可模拟体内生理载荷对种子细胞-支架复合体施加动态加载，促进工程化组织成熟并提升力学性能，体现了物理力与生物学效应的协同作用。
3. 材料选择
肌腱支架工程的核心是将生物材料设计为可模拟天然肌腱结构与功能的载体，除传统的合成材料（如聚己内酯polycaprolactone, PCL、聚乳酸-羟基乙酸共聚物polylactide-co-glycolide, PLGA，优势为性能可控但生物活性不足）与天然材料（如胶原、明胶、纤维素，优势为固有生物活性但力学复现难度大）外，本综述重点关注压电生物材料——这类材料可将机械形变转化为电荷，通过调控机械敏感离子通道影响肌腱发育，电机械刺激（electromechanical stimulation, EMS）相较单纯机械刺激可更持久地维持十向分化能力。压电性是氟聚合物、聚脲、聚酰胺、多肽、多糖与聚酯等多类聚合物的共有特性，胶原、纤维素与丝素蛋白本身即具备压电性，本综述重点介绍脱细胞细胞外基质（decellularized extracellular matrix, dECM）、丝素蛋白与聚L-乳酸（poly(l-lactic) acid, PLLA）三类材料。
3.1. 脱细胞细胞外基质（dECM）
dECM支架旨在复刻天然组织的精细微环境，通过化学（表面活性剂、酸碱试剂、去污剂、有机溶剂、螯合剂等）、酶学（核酸酶、蛋白酶等）、物理（冻融循环、灌注、超声、电穿孔、搅拌、刮除、压力梯度等，常与化学/酶学方法联用以提升保存效果）及先进方法（真空辅助、凋亡辅助脱细胞、超临界二氧化碳流体等）去除免疫原性细胞，保留天然ECM的结构与功能。脱细胞完成后可直接移植完整基质，也可冻干为粉末制备水凝胶与生物墨水用于复杂结构构建。
3.2. 丝素蛋白
丝素蛋白因结构、强度、柔韧性与固有压电特性成为肌腱研究的常用天然生物材料，其三螺旋结构与无定形/结晶区赋予其独特力学性能，可通过不同加工工艺制备薄膜、海绵、纤维等多种形态，精准匹配天然肌腱的力学特征与胶原排列需求。同时丝素蛋白具备良好的生物相容性与可降解性，适合长期植入并与天然组织逐步整合，还可通过功能化修饰负载生物活性分子与生长因子，增强细胞黏附、增殖与分化能力。
3.3. 聚L-乳酸（PLLA）
PLLA是常用的生物来源合成聚合物，可根据分子构象与链排列方式形成无定形或半结晶态，存在α、β、γ三种晶型。PLLA分子的螺旋构象使其失去对称中心，具备剪切模式压电性：对PLLA支架施加弯曲、拉伸或扭转等剪切应变即可激活压电效应，产生电势。拉伸与退火处理后的PLLA薄膜压电系数与分子链取向及结晶度正相关，但过高的结晶度与链取向会导致力学性能下降。冷拉伸、退火、静电纺丝、熔融纺丝及熔融沉积建模（fused deposition modeling, FDM）等工艺可用于精准调控分子链取向，进而定制材料的综合性能。
4. 制备技术
支架的制备工艺直接决定结构精度与一致性，是实现临床转化的前提。肌腱支架的主流微纳结构制备技术包括微图案化、3D打印与静电纺丝。
4.1. 微图案化
光刻技术（lithography）通过将图案转移至基底表面实现微纳结构构建，其中光刻（photolithography）最初用于半导体工业，通过硅基底涂覆靶金属与光刻胶、紫外光选择性曝光、显影保留目标图案（刚性“母版”），后被拓展至生物医学领域。软光刻（soft lithography）以聚二甲基硅基硅氧烷（polydimethylsiloxane, PDMS）浇铸刚性母版得到弹性印章，拓展了微流控、复制模塑、毛细管模塑、微接触印刷等应用场景。纳米压印光刻（nanoimprint lithography, NIL）以软/硬聚合物印章压入旋涂有聚合物抗蚀剂的基底，可快速实现高通量、高分辨率纳米图案化。衍生光刻技术还包括X射线光刻（XRL）、聚焦离子束光刻（FIBL）、电子束光刻（EBL）、扫描探针光刻（SPL）、多光子光刻（MPL）、近场静电纺丝辅助光刻（NFEAL）与磁光刻（ML）等。微图案化丝素蛋白薄膜可通过激活黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）与磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/AKT信号通路，在体内大鼠跟腱损伤模型中上调TSPCs的Scx、tenasin-C、Tnmd与COL1a1表达，通过整合素α2β1感知拓扑信号，经α2β1/FAK/PI3K/AKT/mTORC2通路调控细胞形态，经α2β1/FAK/PI3K/AKT/mTORC1通路调控基因转录与翻译，促进十向分化与肌腱修复。定向冷冻铸造制备的取向冷冻丝素蛋白绷带（oriented cryostructured silk fibroin bandage, OCSFB）可复刻天然肌腱的有序胶原纤维结构，体外与体内实验证实其可提升I型与III型胶原表达、促进机械敏感调控因子Yap1与TAZ活化，体内植入后新生胶原排列有序、瘢痕组织少，且可诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化，步态与力学强度逐步接近天然肌腱。
4.2. 3D打印
3D打印（生物打印）通过逐层沉积生物材料或生物墨水将数字设计转化为实体结构，具备高灵活性与精度，可个性化匹配患者解剖结构与损伤特征。主流生物打印技术包括喷墨打印、挤出式打印、立体光固化（stereolithography, SLA）、激光辅助生物打印（laser-assisted bioprinting, LAB）与熔融沉积建模（FDM），新兴的数字光处理（digital light processing, DLP）与体积打印可实现高分辨率快速制备。生物墨水的选择至关重要，需兼顾生物相容性、力学稳定性、孔隙率与各向异性，常以海藻酸盐、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、明质酸与明胶等天然聚合物模拟天然ECM，也可联合合成聚合物优化强度与整合性。定制化喷嘴可进一步提升打印精度，如正弦波图案喷嘴可在挤出丝表面生成单向微沟槽，促进细胞排列与十向分化标志物表达，提升体内植入后的生物力学性能。
4.3. 静电纺丝
静电纺丝因参数可调性强成为肌腱工程的重要技术，工艺变量（湿度、温度、接收距离、电压、流速、收集装置）与溶液变量（聚合物种类、浓度、黏度、分子量、溶剂挥发性、分子结构）均可调控纤维形貌，进而影响细胞形态、迁移与分化。收集装置是最核心的调控变量，平板导电收集器可制备随机取向纤维，旋转滚筒收集器可制备平行取向纤维，结合磁场调控还可实现更复杂结构，最终模拟天然肌腱的层级纤维排列。
4.3.1. 纺织与编织支架
层级纤维支架通常由纳米纤维组装为更大尺度的宏观结构，纳米纤维可通过捻线、牵伸、卷绕等工艺制成纳米纱线，再结合编织、针织、机织等传统纺织工艺构建复杂3D层级结构，已在神经、韧带、骨与心血管组织工程中验证有效性。PLLA与丝素蛋白/PLLA杂化纳米纱线机织物可显著提升十细胞黏附、增殖与表型维持能力，同时诱导巨噬细胞向M2抗炎表型极化。
4.3.2. 熔融电写（MEW）增材制造
熔融电写（melt electrowriting, MEW）结合了3D打印与静电纺丝的优势，可制备高精度定义的3D支架，纤维直径可在10–50 μm范围内精准调控，匹配天然肌腱胶原纤维的卷曲波形尺度，为肌腱组织形成提供适宜微环境。
4.4. 联合策略
当前肌腱支架设计逐渐向包含插入点（肌-腱接头muscle-tendon junction, MTJ或腱-骨界面tendon-bone interface, TBI）、止点的全结构仿生方向发展，核心是模拟从柔性肌腱端到刚性骨端的连续梯度变化（结构、组成与力学性能）。例如通过3D打印收集装置一步法制备从蜂窝结构（促骨分化）到平行纤维（促腱分化）的5 mm平滑梯度支架；通过矿化策略模拟从软组织到纤维软骨再到骨的过渡结构。多尺度仿生肌腱（multiscale biomimetic tendon, MBT）支架由壳层与核层构成，核层通过熔融电写制备多层卷曲PCL微纤维模拟天然肌腱的螺旋胶原排列，壳层通过旋转熔融沉积建模制备多孔鞘层模拟腱鞘，核层包裹于明胶甲基丙烯酰（gelatin methacryloyl, GelMA）水凝胶中，可高效促进兔髌腱全层损伤的快速再生。自供电压电生物电装置以静电纺丝丝素蛋白纤维为基底，通过冷拉伸与机械刺激增强压电性能，证实电机械刺激可通过调控机械敏感离子通道激活肌腱修复信号通路，较单纯机械刺激更能维持腱细胞表型，提升I/III型胶原合成，上调SCX与TNMD蛋白表达。PLLA复合纳米羟基磷灰石（nano-hydroxyapatite, nHA）的纳米纤维支架中，nHA可提升支架孔隙率与吸水率，纤维对齐程度与nHA添加量共同调控压电常数（d
