世界卫生组织估计，全球有5000万人受到神经退行性疾病的影响[1]。作为典型的与年龄相关的疾病（ARDs），神经退行性疾病正成为全球公共卫生的一个关键且日益严重的挑战。年龄是导致大脑功能障碍的主要风险因素之一。细胞衰老被认为是个体衰老和ARDs的重要标志和促成因素[2]，[3]。虽然这些疾病传统上是从神经元的角度来研究的，但越来越多的证据表明其病理生理机制更为复杂。特别是小胶质细胞的衰老，似乎起着驱动作用而不仅仅是反应性作用[4]。因此，了解调控小胶质细胞衰老的分子机制可能会为与年龄相关的神经退行性疾病开辟新的治疗途径。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，在大脑发育[5]、神经环境的维持[6]、免疫防御[7]、突触修剪[8]、血脑屏障调节[9]和神经元兴奋性调节[10]中发挥着关键作用。衰老的小胶质细胞（SM）不仅通过衰老相关的分泌表型（SASP）将功能障碍传播给邻近细胞[11]，还失去了清除有毒蛋白质聚集体（如β-淀粉样蛋白[12]和α-突触核蛋白[13]的能力。这种清除能力的下降被认为加速了阿尔茨海默病和帕金森病的发展[14]。但是，是什么分子事件使小胶质细胞陷入这种功能失调的衰老状态呢？
导致这种功能失调状态的一个主要机制是自噬受损。大量证据表明自噬是细胞衰老的核心决定因素[2]，[3]，[15]。自噬是细胞降解受损细胞器和蛋白质聚集体的主要机制，随着年龄的增长，在多种组织中会下降，导致代谢功能障碍、细胞碎片积累、活性氧（ROS）产生增加以及SASP的放大[16]。小胶质细胞与巨噬细胞具有共同的发育谱系[17]，[18]，依赖于一个特别强大的自噬-溶酶体系统来维持其吞噬能力。随着年龄的增长，这一系统的受损会损害小胶质细胞的清除功能并加剧神经炎症。然而，尽管自噬失败与小胶质细胞衰老之间的联系已经确立，但启动和维持这种自噬阻断的上游调节因子仍知之甚少。
转谷氨酰胺酶2（TGM2）是一种钙依赖性的多功能蛋白，参与细胞生长、分化、凋亡和蛋白质翻译后修饰[19]。值得注意的是，我们之前的研究揭示了SM中TGM2蛋白表达的上调，并证明TGM2会加速小胶质细胞的衰老，表明TGM2可能是一个潜在的抗衰老靶点[20]。在这项研究中，我们探讨了这个问题，并发现了一个以前未被识别的信号通路。我们发现TGM2通过与14-3-3γ（YWHAG）和PI3K调节亚基p85α形成一个以前未被表征的复合体来抑制衰老小胶质细胞中的自噬。该复合体维持AKT的磷酸化，从而激活mTORC1并阻断自噬过程，最终强化了SM状态。用能够穿透血脑屏障的化合物半胱胺二盐酸盐（CD）药理学抑制TGM2可以破坏这一信号通路，恢复自噬，降低SASP和ROS水平，并显著逆转老年小鼠的认知和运动缺陷。这些发现将TGM2确定为连接自噬失败与小胶质细胞衰老的可药物化检查点，并概述了一种缓解大脑衰老和神经退行性疾病的治疗策略。
