焦虑障碍是一种常见的精神疾病，主要表现为过度、持续的恐惧/焦虑和回避威胁的行为[1]。2021年，全球标准化年龄调整后的焦虑障碍发病率（每10万人）分别为：患病率（ASPR）= 4421.9（95% UI 3768.3–5182.1），发病率（ASIR）= 678.3（95% UI 565.2–832.4），以及伤残调整生命年（年龄标准化DALY率，ASDR）= 524.3（95% UI 363.1–716.3），相比1990年的基线分别增加了18.0%、20.6%和18.2%[2]。
临床上，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是治疗焦虑障碍的一线药物，但它们有显著的不良反应，包括治疗起效延迟、胃肠道紊乱和性功能障碍[3]、[4]。相比之下，苯二氮卓类药物（BZDs）可以快速缓解症状，但存在镇静、认知障碍、戒断综合征和肌肉松弛的风险[5]。因此，迫切需要开发安全有效的抗焦虑药物。
最近的研究表明，转运蛋白（18 kDa，TSPO），以前称为外周苯二氮卓受体（PBR），是新型抗焦虑药物的新靶点[6]。TSPO主要位于大脑小胶质细胞的线粒体外膜，对类固醇合成、炎症反应以及细胞存活和增殖的调节至关重要[7]。针对TSPO的正电子发射断层扫描（PET）成像被广泛用于测量小胶质细胞的激活水平[8]、[9]。临床证据显示，与健康对照组相比，精神病患者（尤其是焦虑障碍和重度抑郁症患者）的TSPO表达水平显著降低[10]。
YL-IPA08（N-ethyl-N-(2-pyridinylmethyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide盐酸盐）是一种新型TSPO配体，其亲和力比AC-5216更强且更具选择性[11]。在啮齿动物模型中，YL-IPA08表现出显著的抗抑郁和抗焦虑效果，且没有传统BZDs常见的不良反应[11]、[12]。值得注意的是，YL-IPA08可以缓解LPS诱导的抑郁/焦虑症状，并改善小鼠的认知功能，其机制可能涉及神经炎症的减轻和β-因子（TGF-β）/Smad信号通路的调节[13]。进一步的研究证实了YL-IPA08能够刺激海马区的神经可塑性重塑，并缓解小鼠足部电击诱发的焦虑表现[5]。这些结果表明需要进一步研究该化合物的药理特性。
迷走神经被认为是第十对颅神经，在焦虑障碍中起着关键作用[14]、[15]。迷走神经信号的变化，如肠道微生物群的改变或迷走神经切除后，会导致焦虑和抑郁样行为的增加[16]、[17]。越来越多的证据表明，通过迷走神经刺激（VNS）适当调节迷走神经信号可以缓解人类难治性抑郁，并在啮齿动物模型中产生抗焦虑效果[18]、[19]。尽管迷走神经在情绪调节中的作用已经确立，但它参与YL-IPA08的抗焦虑作用及其机制基础仍不清楚。
本研究旨在证明迷走神经在YL-IPA08抗焦虑效果中的关键作用及其对神经炎症的调节作用，这提供了先前研究中未涉及的新的机制见解[11]、[20]。通过使用LPS或头孢克洛在有或无迷走神经切除的成年小鼠中诱导类似焦虑的行为，本研究评估了YL-IPA08的抗焦虑效果，并结合分子分析和神经生物学实验探讨了迷走神经的调节机制。这些发现揭示了YL-IPA08通过迷走神经介导的免疫调节发挥抗焦虑作用的一种先前未被认识到的机制。
