包括多肽、蛋白质、抗体及基因药物在内的生物大分子（biomacromolecules/biologics）是治疗疾病的重要一类制剂。生物制剂的一个缺点是给药途径不便——大多需注射给药，而多数患者更偏好口服给药。为满足此需求，研究人员开发了BIONDD®技术——一种将生物大分子装载于标准00号或0号明胶/羟丙甲纤维素（HPMC）硬胶囊中的口服给药装置。吞服后装置在胃内触发，生物大分子从装置尖刺（spike）的腔体注入胃壁，随后经被动扩散进入血管。以0.4 mg利拉鲁肽（liraglutide，GLP-1受体激动剂，Mw3751 Da）为模型肽，对犬口服给予BIONDD®胶囊后，获得较短的Tmax（达峰时间），相对于皮下注射（subcutaneous, SC）的口服相对生物利用度为119%。大型动物研究所得药代动力学数据证明了该便捷口服装置用于生物制剂递送的概念验证价值。
论文解读：BIONDD®口服生物大分子胃壁内递送技术在犬体内的概念验证研究
本文发表于《Drug Delivery and Translational Research》。
一、研究背景与目的
多肽、蛋白质、单克隆抗体及核酸等生物大分子（biologics）已成为治疗多种疾病的核心手段，但目前临床应用的生物制剂几乎均需通过皮下（subcutaneous, SC）或静脉给药。注射给药存在患者接受度低（针恐惧症发生率≥10％～30％）、需专业培训、产生医疗废弃物及针刺伤风险等问题。生物大分子因胃肠（gastrointestinal, GI）道酶降解及肠上皮极低渗透性（negligible epithelial permeability），传统口服制剂极难吸收——即便已上市的渗透促进剂（permeation enhancer, PE）型口服肽制剂［如口服索马鲁肽（semaglutide/Rybelsus®）］绝对生物利用度也仅约0.4％～1.2％，需超量投药补偿。为突破此瓶颈，近年出现了数种胃壁或小肠壁内（intra-wall, IW）直接给药的器械方案（如SOMA、RaniPill™等），但部分装置大于常规可接受胶囊尺寸。本研究旨在开发并验证一种可封装于标准00或0号HPMC胶囊中、通过弹簧驱动尖刺将生物大分子直接注入胃壁组织的口服递送装置——BIONDD®技术，并以利拉鲁肽（liraglutide）为模型药物在比格犬（beagle dog）中进行概念验证。
二、主要关键技术方法
研究人员设计制造了含六部件（含可旋转转子、扭力弹簧、不锈钢尖刺、可溶聚合物锁定件及PEEK材质壳体）的BIONDD®原型装置，封装于00号HPMC胶囊；利拉鲁肽与PEG 6000按40:60％w/w熔融制成固体载药基质填入尖刺腔体。体外进行含量均一性与稳定性检测、UV-Vis成像释放试验及微溶出（micro-dissolution）测试。体内实验采用24只雄性比格犬（Marshall beagle dogs），分为四组：SC注射Victoza®（n=6）、胃壁内注射（IW injection，n=3）、胃壁尖刺插入（IW spike insertion，n=3）及口服BIONDD®胶囊（n=12），均给0.4 mg liraglutide，禁食过夜后给药并采集48 h血浆，ELISA测血药浓度计算PK参数。另取3只犬置入装置后5–10 min处死取胃组织行HE染色组织学评估，观察尖刺插入深度与急性局部损伤。
三、研究结果
Components and life cycle of the BIONDD®device（BIONDD®装置的组成与生命周期）
装置封装于标准HPMC胶囊（00或0号），入胃后胶囊溶解释放被锁定的弹簧，驱动弯折尖刺刺入胃黏膜/黏膜下层（未穿透肌层外）；载药基质在胃壁内溶解释放API至组织间隙并由浓度梯度及间质液对流带入毛细血管；可溶性锁定件侵蚀后装置靠胃蠕动自然脱离胃壁，尖刺回缩至壳体内保护，随消化道排出。体外证实胶囊在模拟胃液数分钟内溶解并可触发机构。
Drug formulation and stability（药物处方与稳定性）
40％ liraglutide/60％ PEG 6000（w/w）固体基质在4–8 ℃储存2周含量稳定（100.0±5.4％），符合短期储存要求，且可在尖刺腔内可靠填充约1.0 mg处方（含0.4 mg liraglutide）。
In vitro testing of drug release（药物体外释放测试）
UV-Vis成像显示载药尖刺置入模拟基质后药物立即向外扩散，载体在1 h内完全溶出；微溶出仪测定尖刺腔内95％ liraglutide于4.6±0.9 min内释放，表明固体PEG载体在体内可快速溶解释药，药量回收吻合加载量。
Histology of canine gastric tissue following device contact（犬胃组织接触装置后的组织学）
尖刺插入通道位于黏膜层偶达黏膜下(submucosa)，中心见微小局灶性溃疡伴轻度糜烂，伴少量黏膜下出血及粒细胞浸润，未见固有肌层（lamina muscularis externa）损伤，提示尖刺未穿透胃壁全层，属浅表可逆性微创伤。
In vivo testing with liraglutide in dogs（犬体内利拉鲁肽试验）
口服BIONDD®组首次采血（≤1 h）即检出血药浓度，Tmax中位值与SC组相近；12只犬中9只AUC、Cmax与SC相当，3只偏低但曲线形态相似。以SC注射为参照，口服BIONDD®平均相对生物利用度为119％（48 h AUC0–48h比值），胃壁注射液（IW injection）为92.8％；IW spike插入24 h内浓度-时间曲线与其余途径趋势一致。提示BIONDD®可实现与SC注射等效的系统暴露。
四、讨论与结论总结
讨论指出，BIONDD®通过绕过胃肠腔降解与上皮屏障直接将药物沉积于富含血管的胃壁，克服了PE技术口服生物利用度的"天花板"（通常＜6％），相对生物利用度可达注射水平。与依赖小肠定位、受胃排空变异影响的装置相比，胃内靶向释放时间更可控（首小时即入血）。装置尺寸兼容常规00/0胶囊，吞咽性好；结构简单（六部件PEEK+不锈钢+可溶性聚合物），利于放大生产与成本控制；PEG为载体已收录于FDA非活性成分数据库（Inactive Ingredient Database, IID）。组织学示短暂浅层穿刺未达肌层外，预期胃黏膜可迅速再生修复，本研究中犬无不良事件，装置1–3日内随粪便排出。局限含未进行重复给药毒性及长期安全性评价，更大剂量与多分子适用性待后续研究；目前也正探索全生物降解材料替代。
结论（翻译）：
综上所述，本研究在犬中提供的临床前数据证明BIONDD®技术可实现生物大分子的口服递送。该途径侵入性更低，利拉鲁肽相对生物利用度等同于常规皮下注射，BIONDD®技术有望在维持注射疗效的同时改善患者生活质量。
