Kaiso 调节三阴性乳腺癌中雄激素受体的表达

摘要

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的乳腺癌亚型，由于缺乏传统靶向治疗所需的生物标志物表达，因此在治疗上存在挑战。尽管部分TNBC肿瘤对雄激素受体（AR）抑制剂有反应，但大多数肿瘤的AR表达水平较低，治疗效果较差。这些AR阴性的肿瘤被进一步分为四阴性乳腺癌（QNBC）。值得注意的是，非洲裔女性（WAA）患TNBC的比例更高，死亡率也更高，这种差异不能完全用社会经济因素来解释，这表明可能存在遗传易感性。先前研究发现转录因子Kaiso与TNBC的进展以及WAA患者的生存率较低有关，它可能在QNBC的生物学机制中起关键作用。

方法

我们使用公开可用的数据集和组织微阵列对WAA女性和白人女性的TNBC肿瘤进行了表达谱分析。为了研究Kaiso在AR调控中的作用，我们构建了CRISPR-Cas9敲除Kaiso的TNBC细胞系，并通过染色质免疫沉淀、免疫印迹、RT-qPCR和启动子报告基因检测等方法评估了AR的表达情况。同时，我们还通过细胞活力、迁移和侵袭实验来评估Kaiso敲除对AR抑制剂enzalutamide敏感性的影响。

结果

高水平的Kaiso表达与低水平的AR表达在所有乳腺癌亚型中均与较差的生存率相关，包括TNBC。WAA女性的AR表达显著较低，且QNBC亚型的比例更高。Kaiso与内源性AR启动子相关，在TNBC细胞中敲除Kaiso后AR表达增加，同时降低了ACSL4的表达水平；ACSL4是一种通过磷脂重塑促进转移的AR靶基因。值得注意的是，敲除Kaiso的细胞对enzalutamide的敏感性高于野生型细胞，并且其迁移和侵袭能力也有所减弱。

结论

综上所述，我们的研究结果表明Kaiso在TNBC和QNBC中起着关键作用，这提示它有可能成为改善这些侵袭性乳腺癌亚型治疗效果的潜在药物靶点。