PRMT6的抑制或缺失可减轻雄性小鼠的糖尿病神经性疼痛，并与脊髓神经炎症、小胶质细胞增生以及p53-p21信号通路的改变相关

摘要

糖尿病神经性疼痛（DNP）是成人慢性疼痛的主要原因之一，但目前仍缺乏有效的靶向治疗方法，这凸显了阐明其发病机制的必要性。小胶质细胞的增殖和活化是中枢敏化和疼痛过敏反应的关键驱动因素。在2型糖尿病小鼠模型中，雄性小鼠的脊髓背角小胶质细胞中蛋白精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）的表达显著上调；高葡萄糖刺激同样增加了BV-2细胞中的PRMT6表达，并伴随增殖和炎症活性的增强。通过基因敲除Prmt6或使用EPZ020411进行药物抑制，可以缓解雄性小鼠的疼痛过敏反应，并减少脊髓小胶质细胞的增生和炎症。转录组分析显示，相关过程和p53信号通路显著富集。在BV-2细胞中，PRMT6的敲低可导致G0/G1期停滞，从而抑制高葡萄糖诱导的增殖和炎症活化；而PRMT6的过表达则产生相反的效果。从机制上看，PRMT6通过甲基化p53来降低其转录活性，进而减少 mRNA的表达并促进细胞周期的进展。相比之下，在雌性DNP小鼠中，脊髓小胶质细胞的增生受到限制，PRMT6的表达保持不变，Prmt6的缺失也没有显著改变脊髓小胶质细胞的密度、炎症标志物或痛觉过敏反应。总体而言，我们的研究揭示了一个先前未被发现的PRMT6–p53–p21调控轴，该轴可能在高血糖条件下促进雄性小鼠的小胶质细胞增殖和神经炎症，从而表明PRMT6可能是治疗小胶质细胞相关DNP的潜在靶点。