糖尿病伤口愈合仍是一个挑战，其病理微环境表现为氧化应激、缺氧、感染和慢性炎症的恶性循环。研究人员报道了一种近红外（NIR）光激活的级联纳米敷料，其被整合到可喷洒的透明质酸（HA）水凝胶中。在NIR照射下，MXene不仅作为光热基底，还产生界面电子效应，极大增强了六氰基合铁酸锌（ZnHCF）的多酶模拟活性，从而实现高效的活性氧（ROS）清除和缺氧缓解。温和的光热效应进一步触发了去铁胺（DFO）的按需释放，DFO与ZnHCF协同螯合游离铁离子，从而从源头抑制ROS生成。该系统还表现出协同的光热-纳米刀-Zn2+抗菌效果，促进巨噬细胞从M1型向M2型复极化。此外，DFO诱导的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调促进血管生成和胶原沉积。体外和体内研究均证实，这种具有“3A”（抗炎、抗菌和促血管生成）效应的可喷洒纳米敷料，通过改善慢性伤口微环境，能在13天内实现伤口完全再上皮化，显著加速糖尿病伤口愈合。这项工作为新一代按需激活的协同系统奠定了基础，为治疗难治性组织损伤提供了一条可行路径。
糖尿病足溃疡等慢性难愈合伤口已成为全球性的重大健康挑战。其愈合障碍的核心在于伤口陷入了一个由持续的氧化应激、慢性缺氧、细菌感染和过度炎症构成的恶性循环。高血糖环境导致活性氧/氮物种（ROS/RNS）过度产生、内源性抗氧化系统失效，同时诱导促炎的M1型巨噬细胞极化，并抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定，从而阻碍血管内皮生长因子（VEGF）的表达和新生血管形成。细菌感染进一步加剧局部缺氧和炎症，形成感染与组织坏死的恶性循环。现有的单一治疗策略难以同步逆转这一复杂的病理网络，亟需开发一种能协同抗菌、抗炎和促血管生成的创新策略。
为此，研究人员提出了一种“3A”（抗氧化、抗菌、促血管生成）策略，设计并构建了一种近红外（NIR）光激活的级联纳米平台，即MXene@ZnHCF-DFO/HA。该平台将光热材料MXene（如Ti
3C
2）、具有多酶模拟活性的纳米酶六氰基合铁酸锌（ZnHCF）以及铁螯合剂/血管生成促进剂去铁胺（DFO）集成于一体，并封装于可喷洒的透明质酸（HA）水凝胶中。研究旨在通过智能、协同的“按需”治疗模式，一次性打破糖尿病伤口的恶性循环。
在关键的技术方法上，研究人员首先合成了层状d-Ti
3C
2 MXene纳米片，并在其表面原位生长ZnHCF纳米颗粒，构建了光热-催化异质结构。随后，通过席夫碱反应将DFO共价接枝到MXene@ZnHCF表面，并利用静电自组装将其封装在HA中，最终形成可喷洒的MZDH微凝胶制剂。主要表征手段包括X射线衍射（XRD）、透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）、X射线光电子能谱（XPS）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和动态光散射（DLS）。研究通过一系列体外实验评估了材料的理化性能、生物相容性、抗菌活性、抗氧化能力、抗炎和促血管生成效应，并使用C57小鼠建立的I型糖尿病全层皮肤损伤模型进行了体内疗效验证。此外，还运用转录组测序技术揭示了其分子作用机制。研究中使用的L929成纤维细胞、RAW264.7巨噬细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）均购自标准细胞库，动物实验方案经海军军医大学动物伦理委员会批准（批准号：2023QN038）。
研究结果如下：
**材料制备与表征**：通过XRD、TEM、AFM和XPS等技术，证实了从Ti
3AlC
2 MAX相成功剥离出单层MXene纳米片，并在其表面均匀负载了ZnHCF纳米颗粒，形成了MXene@ZnHCF异质结构。FTIR、DLS和Zeta电位分析进一步确认了DFO的成功接枝以及HA的静电包覆，最终形成了水动力直径约548 nm的MZDH微凝胶。
**光热增强的级联抗氧化性能**：MZDH在808 nm NIR照射下表现出优异的光热转换效率（51.4%），并能稳定升温。NIR辐射可触发DFO的按需释放。与未复合ZnHCF的MXene-DFO/HA（MDH）相比，MXene@ZnHCF-DFO（MZD）异质结构在NIR激活下展现出显著增强的类过氧化氢酶（CAT）、类超氧化物歧化酶（SOD）活性，能高效清除H
2O
2、超氧阴离子（•O
2−）和羟基自由基（•OH），同时有效清除活性氮物种（RNS）。其机制归因于MXene向ZnHCF的界面电子转移增强了催化活性，温和光热效应促进了反应物扩散，且ZnHCF与DFO协同螯合铁离子抑制了•OH生成。这种级联抗氧化能力能同时缓解氧化应激和缺氧。
**生物相容性与促细胞迁移能力**：体外细胞实验证实MZDH具有良好的细胞相容性和血液相容性。在NIR照射下，MZDH能显著促进L929成纤维细胞的增殖和迁移，为伤口修复奠定了细胞基础。
**协同抗菌能力**：MZDH微凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出强大的抗菌活性。在NIR照射下，其抗菌率超过99%，这得益于Zn
2+的固有抗菌性、MXene的光热消融作用以及纳米片边缘对细菌膜的物理破坏（纳米刀效应）。
**体外抗炎与促血管生成效应及机制**：在H
2O
2诱导的L929细胞氧化应激模型中，MZDH能有效清除细胞内ROS。在LPS刺激的巨噬细胞炎症模型中，MZDH+NIR处理能最显著地抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6等促炎因子的表达，表明其能有效抑制炎症。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的成管实验中，MZDH+NIR组表现出最强的促血管生成能力。蛋白质印迹（Western blot）分析显示，NIR激活的MZDH能显著上调L929细胞中HIF-1α、VEGFA和VEGFR2蛋白的表达，表明DFO的释放稳定了HIF-1α，从而激活了内源性促血管生成通路。
**促进糖尿病小鼠伤口愈合的体内评价**：在I型糖尿病小鼠全层皮肤损伤模型中，MZDH+NIR治疗组在13天内实现了99.1%的伤口愈合率，几乎完全再上皮化，效果显著优于其他各组。激光散斑血流成像显示该组伤口部位血流灌注增强，证实了促血管生成作用。组织病理学分析（H&E和Masson三色染色）表明，该组真皮间隙最小，胶原沉积和毛囊新生最为明显。免疫荧光染色显示，治疗7天时，MZDH+NIR组伤口组织中促炎因子IL-6和TNF-α表达最低，而HIF-1α表达最高；治疗13天时，该组血管生成标志物VEGF、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和血小板内皮细胞粘附分子-1（CD31）的表达水平最高，确认了其强大的抗炎和促血管生成与组织重塑能力。
**转录组测序分析分子机制**：对治疗7天的伤口组织进行转录组分析显示，与对照组相比，MZDH+NIR处理组有3232个差异表达基因。基因本体（GO）富集分析表明，差异基因主要涉及免疫受体活性、炎症反应调控、细胞外基质组织和皮肤发育等过程。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析显示，与伤口修复密切相关的Wnt、mTOR和轴突导向等信号通路被显著上调，而多个免疫相关通路被显著下调。基因集富集分析（GSEA）进一步证实了这些通路的显著富集。这表明MZDH+NIR通过协调免疫反应、增强细胞活化和刺激组织形成程序来促进糖尿病伤口愈合。
研究讨论部分总结了该工作的创新性和优势。该可喷洒纳米平台通过集成MXene的光热/界面电子效应、ZnHCF的多酶活性以及DFO的铁螯合/HIF-1α稳定功能，实现了“按需”级联抗氧化治疗。其“3A”协同效应（抗氧化、抗菌、促血管生成）能同步清除ROS、缓解缺氧、杀灭细菌、调控巨噬细胞极化并促进血管新生，从而全方位地打破糖尿病伤口的病理恶性循环，创造了有利于再生的微环境。与单一功能疗法相比，这种集成、智能、响应性的策略显示出优越的治疗效果和转化潜力。
**研究结论**：总之，研究人员开发了一种可喷洒的、近红外激活的纳米酶水凝胶，通过协同破坏氧化应激、感染和炎症的恶性循环，加速了糖尿病伤口的愈合。该平台集成了MXene的光热/电子特性、ZnHCF的多酶活性以及DFO的铁螯合/HIF-1α稳定功能，展现出强大的按需级联抗氧化治疗能力，并具有协同的“3A”（抗氧化、抗菌、促血管生成）效应。除糖尿病伤口管理外，这种多功能且响应性的纳米平台为治疗烧伤、血管性溃疡等多种难治性组织损伤提供了一种引人注目的策略。未来的探索可集中于使该平台适应其他治疗方法或激活机制，为下一代智能伤口管理系统铺平道路。
