机械化学辅助的磷-氧、磷-氮和磷-硫键形成

研究人员报道了一种通用且高效的机械化学方案，用于通过磷酰氯与氧、氮和硫中心的亲核试剂反应，形成磷-氧（P─O）、磷-氮（P─N）和磷-硫（P─S）键。该转化在无溶剂条件下进行，使用球磨，以三乙胺（Et₃N）和惰性研磨助剂存在下，在环境气氛和短时间内完成。该方法兼容一系列伯醇、仲醇、酚、胺、苯胺和硫醇，以中等至优异的产率提供相应的磷酸酯、磷酰胺酯和硫代磷酸酯。

**机械化学辅助的磷-氧、磷-氮和磷-硫键形成**

本研究的背景在于，磷酸酯、磷酰胺和硫代磷酸酯是有机合成和生物学中重要的结构基序。此外，有机磷化合物在有机催化、药物化学和材料科学中具有广泛应用。然而，尽管磷酰基化合物意义重大，但目前仍缺乏一种能够使用单一方案形成P─O、P─N和P─S键的通用方法。文献中报道的大多数方法存在显著缺点，更重要的是，通常仅限于一类或至多两类亲核试剂。

具体而言，通过磷酰卤化物与醇的取代合成磷酸酯，通常需要高温、过渡金属催化（如Zr(IV)、Ti(IV)、Cu(II)或Mo(VI)），以及使用有毒碱（如吡啶或DMAP）；在某些情况下，反应还必须在惰性气氛下进行。此外，有报道称磷酸酯可通过与氯离子反应共转化为烷基卤化物，或通过双分子取代形成醚，其结果取决于催化体系和催化剂用量，表明金属催化可能并非在所有情况下都适用。近期的研究方法集中于用更稳定的试剂替代磷酰卤化物、原位生成卤化物（Atherton–Todd反应的演变）或使用磷中心自由基。相比之下，磷酰胺和硫代磷酸酯的合成研究较少，仅少数报告描述了通过卤化物的直接取代制备它们，通常面临与磷酸酯合成类似的局限。值得注意的是，有两项研究报道了在机械化学条件下使用磷酰叠氮化物，尽管叠氮化物是良好的离去基团且部分叠氮化物可商用，但这些方法仍需要催化剂或添加剂，且叠氮化物通常比相应的卤化物毒性更高、价格更贵。

近年来，机械化学作为一种强大的绿色化学方法兴起，主要归因于其能够减少溶剂使用、最小化废物，并具有放大到公斤级的潜力。许多传统在溶液中进行的反应已成功转化为机械化学条件。该技术最大的优势或许在于能够使在常规条件下面临限制的转化更高效地进行。基于这些特点，研究人员近期开始探索这一领域，并假设磷-杂原子键的形成非常适合机械化学方法。然而，关于机械化学形成P─R键的报道仍然稀少。令人鼓舞的是，Cummins及其同事的近期研究——主要集中在P─C键形成上——已证明机械活化可以为构建P─R键提供更可持续的替代方案。

Scheme 1总结了使用磷酰卤化物对醇、硫醇和胺进行磷酸化的关键挑战，同时突出了本工作中报道的主要进展。考虑到当前用于构建P─R键的方法中，使用有毒碱和溶剂仍然是一个主要限制，研究人员致力于开发一个在机械化学活化下，从磷酰卤化物和相应亲核试剂形成P─O、P─N和P─S键的直接且通用的平台。本文描述了该方法的结果。

在研究过程中，研究人员首先以苄醇（1）和二苯基磷酰氯（a）作为模型反应进行研究。两种试剂均为液体，即使使用碳酸钾作为碱，反应混合物也会变得粘稠，因此需要使用研磨助剂以确保高效的研磨。相应地，使用氯化钠（NaCl）作为惰性助剂，以41%的产率得到了所需的磷酸酯（1a）。将碱替换为碳酸钠或吡啶并未改善结果，而使用三乙胺（Et₃N）使产率略微提高至50%。

在确定了最佳碱之后，研究人员评估了不同的助剂，包括硅胶、醋酸钙、氧化铝和砂。在大多数情况下，与氯化钠相比，产率较低；然而，砂提供了相当的产率（49% vs 50%），并且便于反应混合物的处理。有趣的是，尽管硅胶和砂是类似的材料，但硅胶的产率较低，这可能是由于其更高的比表面积和孔隙率，使得提取过程更加困难。将碱的量增加到1.5当量使产率提高到70%，进一步增加到2.0当量则使产率边际增加到72%。在优化研究过程中，观察到产物在纯化过程中发生部分降解，表明过长的反应时间可能损害产物稳定性。因此，将反应时间缩短至3小时，可以以79%的产率分离出磷酸酯1a。如前所述，省略助剂允许反应进行，但由于形成粘稠混合物，转化率仍然不完全。将助剂量增加到150% w/w改善了研磨过程，尽管产率仅提高了2%。

最后，研究人员考察了关键的机械化学参数，包括研磨球数量和研磨频率。使用五个5.0毫米球提供了改善的结果，而降低频率则对产率产生了负面影响。一项实验表明，不锈钢中存在的金属对反应结果没有积极影响。尽管使用氧化锆罐和氧化锆球获得了与在不锈钢罐中相当的产率，但研究人员选择了后者作为最佳条件，因为它允许通过简单的乙酸乙酯过滤分离产物。相比之下，前者需要液-液萃取，显著增加了产生的废物量和实验时间。在无溶剂条件下加热试剂未观察到任何可观察的产物。

在优化条件确定后，研究人员评估了一系列亲核试剂和亲电试剂，并选择以组合格式呈现结果。首先考察伯醇（1–4），无论使用何种亲电试剂，均获得了良好的产率。因此，产物1a–4b以良好至优异的产率分离。值得注意的是，反应在存在双键（产物2a）或腈基（化合物4b）时未表现出不利影响。使用甲醇以定量产率获得产物3b。此外，产物1a成功地在克级规模上合成，尽管产率略低于1毫摩尔规模，证明了该方案的可扩展性。

随后，研究人员考察仲醇，分别以90%和80%的产率获得产物5a和6b。重要的是，产物6b未显示外消旋化的迹象。使用苯酚（7）作为亲核试剂，以83%的产率获得产物7d。活化的芳香底物，如β-萘酚（8）和3,5-二甲氧基苯酚（9），以良好产率分别获得产物8a和9b。失活的底物，包括3-氟苯酚（10）和2-羟基吡啶（11），也高效反应，分别以良好产率获得产物10d和11c。

研究人员随后探索了与生物活性分子的反应适用性，旨在证明其在多步合成序列中的应用。令人满意的是，反应与香叶醇（12）进行，以可接受的产率得到产物12c；与甲硝唑（13）反应，以良好产率获得产物13a；与扑热息痛（14）反应，以可接受的产率获得产物14b。

鉴于主要目标是开发构建P─X键（X = O、N和S）的通用平台，研究人员接着研究了与伯胺和仲胺的反应。令人鼓舞的是，苯乙胺（15）与所有亲电试剂均高效反应，以56%至86%的良好产率提供产物15a–15d。环己胺（16）以中等产率（44%）提供产物16a，表明其反应性略低于醇；吗啉（17）观察到类似趋势，以42%的产率提供产物17b。此外，研究人员旨在评估该方法在产物以中等产率获得情况下的可扩展性。为此，使用扑热息痛（14）（1.0克，6.66毫摩尔）和吗啉（17）（348毫克，4.0毫摩尔）合成化合物14b和17b。幸运的是，反应在该规模下提供了相当的结果。

相比之下，取代苯胺表现出略高的反应性，以可接受至良好的产率提供产物18a、19b和20c。值得注意的是，在优化条件下，产物19b获得了中等产率（51%）。为了进一步研究这一结果，研究人员进行了另一项实验，其中将研磨助剂的量加倍。在这些条件下，产率提高到66%，表明在一些涉及中等反应性底物的情况下，使用更大量的研磨助剂可以改善反应结果。另一方面，当使用苯胺（21）时，以非常好的产率（89%）获得所需产物21a，但21d仅获得12%的产率，突显了该方法的局限性。

研究人员最初假设，容易氧化的底物可能在反应条件下与大气氧发生副反应，这由形成有色副产物混合物所暗示。为了进一步了解，研究人员在惰性气氛下装罐进行了反应；然而，获得了几乎相同的结果（21d的产率为11%）。有趣的是，观察到颜色强度降低，表明氧化可能仍然发生，尽管速度较慢。在氧化锆罐中使用两个氧化锆球进行反应，获得了与在不锈钢中相当的产率（12%）。因此，尽管容易氧化的底物的氧化可能促发副反应，但苯胺的有限反应性更可能归因于其容易发生聚合的倾向，因为未观察到起始原料的回收。此外，电试剂d在所述条件下可能固有地反应性较低（下文将讨论反应机理）。

随后，研究人员将注意力转向硫醇，因为文献中关于该反应及相关产物的报道非常少。令人鼓舞的是，硫酚在优化条件下通常表现良好。从硫酚（22）以良好产率获得产物22a、22b和22d。当引入强吸电子基团时（例如两个CF₃取代基），反应仍然高效进行，提供化合物23a和23c。然而，当使用对硝基硫酚（24）时，产物仅以17%的产率分离（基于回收起始原料为31%），同时伴有大量的二硫化物。这一结果进一步支持了研究人员的假设，即容易氧化的底物在反应条件下可能发生竞争性副反应。基于化合物19b在研磨助剂量加倍时观察到的产率提高，研究人员将相同的方法应用于底物24。然而，即使延长反应时间，也未检测到产物。这些结果表明，虽然增加研磨助剂量可以提高某些情况下的产率，但这并非普遍趋势。对于反应性较低的底物，由此产生的“稀释”似乎显著降低了反应速率。

最后，脂肪族硫醇也显示出良好的反应性，分别以良好和可接受的产率提供化合物25b和26a。

关于该方法的局限性，除了上述容易氧化底物的竞争性反应性外，对叔醇、氮杂环或空间位阻大的胺未观察到反应。循环电试剂似乎比非循环电试剂反应性低，这表明是亲核取代机理。

作为研究计划的一部分，研究人员对多烯的环化以获得存在于天然产物中的结构支架感兴趣。在此背景下，他们设想产物12c可以利用磷酸酯部分的优异离去基团能力，与格氏试剂发生亲核取代。令研究人员高兴的是，12c与苄基氯化镁（原位生成）的反应以良好产率提供了化合物27（Scheme 3a）。另一方面，化合物1a与对氯苯酚的反应也以良好产率提供了取代产物28（Scheme 3b），证明除了直接应用外，本文描述的产物可以作为有价值的合成中间体。

最后，研究人员有兴趣评估使用双功能亲核试剂时的潜在化学选择性。为此，他们首先研究了对羟基苄醇（29）与磷酰氯d的反应（Scheme 4a）。尽管反应进行有些困难，但仅分离出产物29d，尽管产率中等（30%）。虽然产率适中，但这一结果值得注意，因为文献中很少有报道描述类似系统中的化学选择性。实际上，研究人员在溶液中进行了反应以更好地评估该方法的优势。在那些条件下，反应进行不佳；因此，尽管获得的产率适中，但该方法仍然优于基于溶液的方法。

基于Scheme 2中的结果，研究人员最初预期醇相对于苯酚具有更高的反应性，这与亲核取代机理一致。然而，Scheme 4a中的结果促使他们进行额外实验以更好地理解所观察到的选择性。因此，研究人员使用芳香族和脂肪族硫醇以及苯胺和脂肪族胺进行了竞争实验。正如预期，更具亲核性的芳香族硫醇比脂肪族硫醇反应更高效（见Scheme 4b），而更具亲核性的脂肪族胺优于亲核性较弱的苯胺（Scheme 4c）。这些结果与亲核取代途径一致。相比之下，基于氧的亲核试剂的行为仍不清楚，研究人员尚无令人信服的解释。尽管如此，文献中已报道了苯酚和脂肪族醇与磷电试剂反应时具有类似的选择性趋势。

这些发现表明该反应可能表现出化学选择性；然而，需要进一步研究以优化条件并更好地理解亲核位点之间的竞争。

随后，研究人员转向另一种不同类型的竞争，评估是否在不同杂原子携带的亲核试剂之间观察到选择性。结果如Scheme 5所示。在SH和OH亲核试剂之间的竞争中（Scheme 5a），未观察到显著选择性，尽管如亲核取代所预期，略微偏向于含硫产物。在Scheme 5b所示的SH和NH亲核试剂之间的竞争同样未显示出有意义的选择性。相比之下，NH和OH亲核试剂之间的竞争（Scheme 5c）显示出优异的选择性，偏向于氮亲核试剂。Scheme 5中的反应混合物由未反应的起始亲核试剂和产物组成；然而，由于混合物复杂，未尝试纯化。

总的来说，Scheme 4和5中的结果是令人鼓舞的，因为它们表明可以实现化学选择性；然而，需要进一步研究以概括这些观察结果。

**结论**：总之，研究人员开发了一个通用、无加热且无溶剂的机械化学平台，用于从磷酰氯和多种亲核试剂形成P─O、P─N和P─S键。该方法在温和条件下、空气中并在短时间内运行，为通常需要苛刻条件、有毒试剂或惰性气氛的传统基于溶液的方案提供了一种实用且更环保的替代方法。该反应具有广泛的底物范围，涵盖醇、酚、胺和硫醇，并展示了良好的官能团耐受性。虽然确定了一些局限性——特别是对于容易氧化的底物和空间位阻大的亲核试剂及电试剂——但该方法在广泛的条件下仍然稳健。重要的是，其可扩展性和对结构复杂及生物活性分子的适用性突显了其合成相关性。