重度抑郁症（MDD）和治疗抵抗性抑郁症（TRD）仍然是导致残疾的主要原因，这推动了超越单胺再摄取的受体水平治疗策略的发展。血清素5-HT2B受体（5-HT2BR）位于中枢抗抑郁机制与外周心脏风险的独特界面。在此，研究人员回顾了通过PubMed和OVID（MEDLINE, Embase, AMED, PsychINFO）数据库从创建到2025年9月检索的临床前、转化和临床文献，并辅以手动检索。现有证据趋同表明，外周5-HT2BR激动作用通过瓣膜组织的有丝分裂原/促纤维化信号与瓣膜性心脏病（VHD）的机制相关，这与历史上的厌食剂（例如芬氟拉明）和麦角类多巴胺激动剂的信号一致，而对于3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）则有支持性但有限的数据。经典的血清素能致幻剂与5-HT2BRs结合；因此，虽然当代给药方案是间歇性的，但累积暴露风险仍未得到充分表征。相反，中枢5-HT2BR信号似乎是双向的，即在持续的血清素能张力下，星形胶质细胞的5-HT2BR激活可能支持代谢和可塑性程序，而神经元的5-HT2BR拮抗可以规范化中脑边缘多巴胺输出并增强内侧前额叶皮质的谷氨酸能活动。在临床上，几种已批准的抗抑郁辅助药物（例如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪）显示5-HT2BR拮抗或反向激动作用，并在试验中改善抑郁症状而未观察到瓣膜信号。只要严格避免外周激动作用，5-HT2BR代表了治疗TRD的一个可处理的增效靶点。随着不断发展的科学和监管安全框架，研究人员提出推进中枢选择性、外周节省的5-HT2BR拮抗剂进入具有生物标志物锚定的早期心脏监测和临床前排除瓣膜细胞5-HT2BR激动作用。该框架将中枢疗效与明确的安全边界相结合，指导开发机制知情的抗抑郁治疗。
包括重度抑郁症（MDD）在内的精神障碍仍然是全球导致残疾的主要原因之一，2019年精神障碍约占全球伤残调整生命年（YLD）的15%。MDD在2019年单独贡献了超过3700万YLD，流行病学证据表明，全球MDD的终生患病率约为11-15%。现有文献报告MDD与生活质量下降、自杀率增加以及巨大的经济负担相关。抑郁症的病理病因具有异质性，涉及多种效应器的紊乱，包括但不限于单胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、代谢和炎症系统。
心境障碍的传统药物治疗历史上一直以单胺假说为指导，该假说认为单胺能神经递质失衡[例如血清素（5-羟色胺，5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）]是抑郁症病理生理学的基础。尽管付出了研究努力，但大约30%的MDD患者在两次或两次以上充分的单胺类抗抑郁药试验后仍未达到临床有意义的反应，并被定义为治疗抵抗性抑郁症（TRD）。此外，据报道，快感缺失、动机和奖励处理缺陷以及认知障碍在MDD/TRD患者中经常持续存在，尽管情绪和/或症状得到缓解。
与一线单胺能抗抑郁药相关的适度疗效已将研究重点转向机制多样化，从非选择性地增加突触内单胺到受体水平的环路调节，特别强调对可塑性和营养活性至关重要的分子途径。通过调节单胺能与其他神经递质信号通路（例如谷氨酸能）之间的串扰，假设受体聚焦策略可能恢复内侧前额叶皮层（mPFC）和中脑边缘皮质环路（这些环路控制动机、奖励学习和执行控制）内的适应性网络动态。因此，调节多巴胺能和谷氨酸能传递的受体系统和亚型，无论是直接通过还是通过血清素能微环路（例如5-HT2A/2B/2C，5-HT1A/1B，中间神经元门控通路），都代表了增强临床获益和假设驱动抗抑郁药开发的潜在机制。与此观点一致，趋同证据表明，抑郁症中的传统和研究性治疗都可以通过整合多种受体系统来调节环路活动。
中枢神经系统（CNS）中一个整合不同神经生物学和认知过程（例如奖励和唤醒）的候选受体是5-HT受体。历史上，转化工作一直强调5-HT2A受体的生理学、病理生理学和药理学机会，特别是在皮质可塑性方面。近年来，趋同证据将5-HT2B受体（5-HT2BR）作为现有心境障碍药物治疗的关键靶点和未来研究性治疗的潜在靶点。5-HT2BR历来相对较好地表征了其外周作用，包括心血管、呼吸、胃肠和血管功能。
在上述框架内，血清素能致幻剂（例如裸盖菇素和麦角酸二乙胺（LSD））和共情剂[例如3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）]与心理治疗联合使用，作为各种精神障碍（例如心境、焦虑和物质使用障碍）的潜在治疗方法，正受到越来越多的关注。例如，初步证据表明，裸盖菇素与心理治疗联合使用可以在MDD以及TRD患者中产生快速、强大且持续的抑郁症状严重程度降低。初步证据表明，MDMA辅助治疗可以改善患有创伤后应激障碍（PTSD）且伴有抑郁症状患者的的情绪和社会功能指标。5-HT2A受体作为抗抑郁药的作用已通过观察5-HT2A激动作用在MDD的某些抗抑郁药以及某些非典型抗精神病药之间具有药效动力学相似性得到例证。此外，已知5-HT2A受体与血清素能致幻剂的致幻效应相关，并可能与其初步报道的抗抑郁效应相关。
然而，从安全性角度来看，几种血清素能致幻剂和共情剂，包括LSD、裸盖菇素/裸盖菇素、N,N-二甲基色胺（DMT）和MDMA，显示出显著的5-HT2BR相互作用，并且在许多情况下显示出部分激动活性，这在受体激动作用持续或累积时引发了对外周瓣膜风险的担忧。重要的是，本文考虑的中枢治疗框架并非基于系统性5-HT2B激动作用。相反，新出现的证据表明，中枢作用的5-HT2B信号可能具有细胞类型和时间尺度依赖性：在持续的血清素能张力下，星形胶质细胞的5-HT2B参与可能贡献于较慢的代谢和可塑性相关适应，这些适应与抗抑郁反应相关；而神经元/环路水平的5-HT2B拮抗或反向激动可能通过规范化中脑边缘多巴胺输出和增强内侧前额叶谷氨酸能活动提供一种独特的增效机制。以上内容提供了一个可检验的框架，以追求中枢抗抑郁获益同时避免外周激动剂相关风险（图1）。
在此，研究人员首先总结外周5-HT2BR激动作用的毒理学，然后批判性地评估中枢5-HT2B信号在抑郁症相关生物学中的治疗意义。随后，将回顾与中枢5-HT2BR拮抗作为MDD/TRD的机制上独特且尚未证实的增效假设相关的临床前、药理学和转化研究发现。本综述区分了三个可分离的问题：（1）外周5-HT2B激动作用是否构成毒理学约束；（2）中枢5-HT2B信号是否以细胞类型和时间尺度依赖的方式参与抑郁症相关神经生物学；（3）中枢5-HT2B拮抗是否代表MDD/TRD的一个合理的增效假设。研究人员强调，目前可用的人类临床证据是间接的，因为讨论的药物具有多药理学特性，并未将5-HT2B拮抗作为疗效的唯一驱动因素分离出来。
搜索策略
研究人员对PubMed和OVID（即MEDLINE, Embase, AMED, PsychINFO, JBI EBP Databases）从创建到2025年9月30日进行了全面检索。使用与5-HT2B受体、激动/拮抗/反向激动作用、瓣膜病/心血管疾病以及显示5-HT2B激动/拮抗作用的药物治疗剂（例如血清素能致幻剂、厌食剂、麦角类多巴胺激动剂、共情剂）相关的术语组合对上述数据库进行了检索。通过手动检索Google Scholar和检查相关出版物的参考文献列表确定了额外文章。
研究人员优先纳入直接探讨5-HT2B受体药理学、安全性和治疗潜力的同行评审的临床前、临床和转化研究。当病例报告提供有关与5-HT2BR相关效应的心脏安全性考虑的有价值见解时，也予以纳入，因为这些观察补充了来自临床前和临床研究的结果。除非提供了独特见解，否则排除了会议摘要和非英语语言的文章。当荟萃分析和综述文章相关时，也被纳入以提供进一步的背景和澄清。由于本文是叙述性综述，研究选择基于相关性和对论文目标的贡献，而不是系统评价。对标题和摘要进行了审查，以确定与本叙述性综述重点相关的文章。与5-HT2BR药理学或治疗意义无关的研究（例如非血清素能受体）被排除。
5-HT2受体家族：信号通路与5-HT2B受体定位
血清素受体家族由14种受体亚型组成，分为六个G蛋白偶联受体（GPCR）家族（即5-HT1、5-HT2、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受体）和一个配体门控阳离子选择性通道（即5-HT3受体）。5-HT2受体亚家族由三种受体亚型组成，包括5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体。5-HT2受体亚家族典型地与Gq/11偶联，激活磷脂酶C-β（PLC-β），后者催化磷脂磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解为两种第二信使，包括三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。可溶性IP3与其在内质网上的受体结合，触发钙离子（Ca2+）从细胞内储存库释放，而DAG激活蛋白激酶C（PKC）亚型。
除了异源三聚体G蛋白信号传导外，5-HT2受体还参与额外的效应通路，包括G蛋白偶联受体激酶（GRK）依赖的β-抑制蛋白易位，后者为有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）（MAPK/ERK）级联反应提供支架。MAPK/ERK级联反应的激活导致环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）的后续磷酸化，上调脑源性神经营养因子（BDNF）的转录，BDNF影响神经元兴奋性、功能连接性，并可能有助于认知和行为效应。
在5-HT2R家族内，5-HT2BRs因其外周作用和安全性特征而区别开来。5-HT2BR在周围组织（例如心血管系统、胃肠道、肝脏、胰腺、免疫系统和结缔组织）广泛表达，并参与多种生理和病理过程，包括心血管功能、胃肠动力和纤维化。在中枢神经系统中，整体5-HT2BR表达似乎低于5-HT2A和5-HT2C受体；然而，其中心分布可能相对选择性，在神经胶质细胞和脑微血管内皮/血管周围细胞中可检测到表达。现有的药理学证据进一步表明，5-HT2BR信号可以对认知（例如学习和记忆）、运动活动、神经胶质调节和多巴胺能信号传导产生功能相关的影响。因此，较低的总体丰度不应被解释为缺乏中枢功能相关性。相反，本文考虑的治疗假设是5-HT2BR调节可能以细胞类型和环路依赖的方式影响特定的抑郁症相关环路，如后文讨论。
外周5-HT2B受体激动作用与心脏安全性
如前所述，5-HT2BR在心血管组织中表达，包括心肌、内皮和血管平滑肌细胞。虽然中枢5-HT2BR激动作用可能产生治疗效果，但当5-HT2BR在选择性外周组织中被激动时，就会产生安全问题。现有文献的发现表明，5-HT2BR可能参与多种心血管疾病，包括心肌病、VHD和肺动脉高压（PAH）。例如，5-HT2B激动剂（例如培高利特、芬氟拉明、右旋芬氟拉明和苯氟雷司撤药）可预测地与心脏瓣膜病相关。
5-HT2B相关瓣膜病的临床证据
历史上，5-HT2B介导的瓣膜病报道于因类癌肿瘤而经历血清素过量产生的患者中。还观察到5-HT和/或5-HT类似物通过5-HT2B刺激触发了影响瓣膜结构和完整性的分子和细胞过程。
趋同证据表明，几种药物与心脏不良事件（例如VHD）相关，特别是抗肥胖疗法（即芬氟拉明、右旋芬氟拉明和苯氟雷司）、麦角类帕金森病治疗药物（例如培高利特和卡麦角林）以及血清素能致幻剂/共情剂（例如3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺[MDMA]和麦角酸二乙胺[LSD]）。在这些药物类别中，流行病学、超声心动图和药理学发现趋同于将5-HT2BRs的“脱靶”激活作为VHD最简约的机制联系。
食欲抑制剂
外消旋芬氟拉明及其对映体右旋芬氟拉明是用于治疗肥胖的食欲抑制剂，由于药物诱导的VHD，于1997年在美国市场撤回。两种药物都被生物转化为去甲芬氟拉明，对5-HT2BRs表现出高亲和力。1997年至2000年的早期报告一致显示，使用芬氟拉明-芬特明（芬-芬）、单独使用右旋芬氟拉明或右旋芬氟拉明与芬特明的使用者，与匹配的对照组相比，瓣膜反流和异常形态学变化的发生率更高（分别为22.7% vs. 1.3%符合心脏瓣膜异常病例定义）。此外，一项针对连续使用右旋芬氟拉明和芬-芬≥30天的肥胖患者的对照随访研究也报告了主动脉反流的患病率和相对风险（RR）显著增加（右旋芬氟拉明：8.9%，RR=2.18；芬-芬：13.7%，RR=3.34；对照组：4.1%）（P<0.001）。
尽管临床表现不同，但苯氟雷司与芬氟拉明和右旋芬氟拉明具有相关的血清素能特征，也与VHD相关。与上述发现一致，一项针对超过一百万糖尿病患者的大规模队列研究报道，苯氟雷司组任何心脏瓣膜功能不全住院的风险显著更高（校正RR=3.1），与对照组相比，累积剂量较低的患者风险较低。此外，另一项病例对照研究的结果表明，70%无法解释的二尖瓣反流患者先前有苯氟雷司暴露史（比值比[OR]=40.4；95%置信区间[CI][9.7, 168.3]）。
麦角类多巴胺激动剂
培高利特和卡麦角林主要被描述为多巴胺D2受体激动剂；然而，两种药物在5-HT2BRs上都表现出高效力、完全激动作用。一项超声心动图患病率研究（N=155名帕金森病患者；n=64名培高利特，n=49名卡麦角林，n=42名非麦角类多巴胺激动剂）的结果表明，与非麦角类多巴胺激动剂（0%）相比，培高利特（23.4%）和卡麦角林（28.6%）使用者中度至重度瓣膜反流的患病率显著更高。此外，在任何瓣膜反流的风险与多巴胺能激动剂的累积暴露之间观察到剂量依赖性关系。与超声心动图结果一致，基于人群的真实世界发病率数据显示，当前使用培高利特（发生率比，7.1；95% CI [2.3, 22.3]）和卡麦角林（发生率比，4.9；95% CI [1.5, 15.6]）与新诊断的瓣膜反流相关。当前使用非麦角类多巴胺激动剂未观察到相同关联。上述发现促使培高利特于2007年在美国市场撤回。
经典血清素能致幻剂
经典血清素能致幻剂如裸盖菇素和LSD产生强大的精神活性作用，主要由于它们对5-HT2AR的部分激动作用。除了对5-HT2AR的高亲和力外，几种血清素能致幻剂还与多巴胺能和肾上腺素能受体以及其他5-HT受体亚型（包括5-HT2B）相互作用。对受体结合和功能数据的最新综述表明，血清素能致幻剂及相关化合物，包括LSD、裸盖菇素/裸盖菇素、DMT和MDMA，显示出显著的5-HT2BR相互作用，而仙人掌毒碱（mescaline）由于效力相对较低，在该受体上的表征似乎不太明确。例如，LSD对人5-HT2B具有最大的效力和结合亲和力（抑制常数[Ki]=0.97），其次是5-HT2A（Ki=4）和5-HT2C（Ki=15）受体。更广泛地说，现有证据表明，上述血清素能致幻剂都应考虑与5-HT2BR介导的瓣膜风险相关；然而，最强的功能和临床安全信号仍然来自MDMA，而经典致幻剂的直接瓣膜病数据仍然有限。
共情剂
尽管由于其血清素能作用和精神活性现象学有时与血清素能致幻剂归为一类，但MDMA更准确地被归类为共情剂而非经典致幻剂。在机制和药理学上，MDMA的主要作用是单胺释放而非5-HT2AR激动作用；因此，它不会强烈引发啮齿动物中与5-HT2A相关的头部抽动反应这一典型致幻标志物。
与现有的血清素能致幻剂文献不同，临床前和临床研究已经证明了MDMA、5-HT2B激动作用和瓣膜病之间的关联。临床前体内和体外证据暗示了5-HT2BRs在MDMA几种急性效应（例如血清素释放和运动过度）中的核心作用，提供了与心脏安全相关的5-HT2B依赖性信号传导的机制联系。在瓣膜细胞试验中，MDMA及其主要代谢物3,4-亚甲二氧基苯丙胺（MDA）引发延长的有丝分裂原反应（即增殖效应），类似于芬氟拉明和去甲芬氟拉明，强化了5-HT2B相关的心脏安全担忧。
在临床上，关于MDMA背景下VHD的证据有限；但并非为零。一项病例对照研究报道，在29名当前使用或有MDMA使用史的受试者中，28%显示出符合美国食品药品监督管理局（FDA）标准的食欲抑制剂诱导的VHD（例如芬氟拉明）的异常超声心动图结果，这显著高于对照组（P=0.002）。此外，三尖瓣、二尖瓣和轻度主动脉反流的患病率在MDMA使用者中（分别为21%、45%和14%）显著高于对照组（P=0.002, P<0.001 和 P=0.11）。与此同时，一例33岁男性患者的病例报告，无心脏病史但长期、高频率使用MDMA，描述了瓣膜反流的发生，其组织病理学与观察到的其他5-HT2B激动剂（即芬-芬）一致。相比之下，最近一项采用简短、间歇性给药方案（两到三剂）的MDMA辅助治疗PTSD临床试验，迄今为止未报告VHD相关信号；然而，随访时间仍然有限，需要长期心脏安全评估。
现有的临床前和临床数据将MDMA（和MDA）对5-HT2B的参与与瓣膜病理过程联系起来，支持采取谨慎方法。需要前瞻性研究来定义暴露-反应关系和累积剂量阈值，明确长期瓣膜结局，并在临床方案中通过基线和间隔超声心动图正式化心脏安全监测。
瓣膜组织中的机制级联反应
在心血管系统中，5-HT和/或药物激动剂（例如芬氟拉明）与瓣膜间质细胞（VIC）和瓣膜内皮细胞（VEC）上的5-HT2BRs结合。除了前述章节中描述的效应通路（即Ca2+-PKC信号传导和ERK/MAPK激活）外，持续的5-HT2BR激活也可能参与有丝分裂原和促纤维化过程。在瓣膜细胞中，5-HT2BR激活可以通过Src激酶和ERK依赖性机制上调转化生长因子-β1（TGF-β1）。TGF-β1是一种介导成纤维细胞增殖、细胞外基质（ECM）沉积和肌成纤维细胞分化的细胞因子，它激活SMAD2/3依赖性转录（经典途径）和p38 MAPK途径（非经典途径），促进VIC增殖、胶原合成增加以及瓣膜小叶（例如小叶增厚）和ECM结构的重塑。
临床前数据表明，p38依赖的、非经典的TGF-β1信号传导对于VIC肌成纤维细胞活化和钙化结节的形成是必要的，而5-HT2B拮抗可破坏该途径；细节将在下一节讨论。此外，不激活5-HT2BRs的血清素能药物不太可能产生VHD。因此，Src依赖的串扰为评估具有5-HT2BR激动作用的药物治疗剂的心脏后果提供了强有力的依据。
中枢神经系统5-HT2B信号及其对抑郁症的启示
持续的反应不完全和TRD的高患病率凸显了基于单胺再摄取的治疗策略（例如选择性5-HT再摄取抑制剂[SSRI]，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI]）的一个核心局限性，即抑郁症的病理生理学可能超越简单的神经递质失衡。这些观察为研究细胞类型特异性的血清素能信号传导提供了理由，重点是星形胶质细胞和神经元5-HT2B，作为在最小化外周、瓣膜相关心脏风险的同时增强疗效的潜在框架。
如前所讨论，5-HT2BRs也在神经胶质细胞中表达，包括小胶质细胞和星形胶质细胞。趋同的临床前研究结果表明，持续的血清素能张力，包括慢性SSRI暴露（例如氟西汀-在星形胶质细胞上是5-HT2B激动剂），激活星形胶质细胞的5-HT2BRs。星形胶质细胞5-HT2BRs的刺激通过锌依赖性金属蛋白酶反向激活表皮生长因子受体（EGFR），驱动ERK/MAPK通路和代谢程序（例如糖酵解、谷氨酸-谷氨酰胺循环），这些程序调节突触可塑性所需的能量供应。同时，星形胶质细胞5-HT2B信号传导也与神经网络稳定相关的其他胶质调节作用有关，例如神经元活动的稳态控制和反馈调节以及神经递质处理（即星形胶质细胞-神经元迟滞环）。
在较短的、环路水平的时间尺度上（例如几分钟到几小时），5-HT2B可以调节快速的单胺能信号传导。具体而言，药理学抑制或基因敲除5-HT2B与减弱MDMA诱发的5-HT释放和运动过度有关，表明5-HT2BRs参与调节快速中脑-前脑动态。一致地，急性SSRI（即帕罗西汀）给药导致细胞外5-HT在60分钟内显著增加；然而，在缺乏5-HT2B受体或接受5-HT2B拮抗剂治疗的小鼠中，仅观察到这种增加的四分之一。
整合这些证据线索，上述发现支持一个区间-时间模型，即在长期、持续的血清素能暴露下，星形胶质细胞的5-HT2BR参与贡献于较慢的、巩固性的营养和代谢程序，而神经元5-HT2BRs参与更快的单胺能和皮质输出的环路调节。星形胶质细胞上5-HT2BRs的作用可能部分解释了传统单胺能抗抑郁药在细胞外血清素快速增加的情况下临床获益的延迟发作。此外，上述发现表明，中枢神经系统中的5-HT2B信号传导参与抑郁症相关的神经生物学过程和行为领域，而非完整的临床综合征本身。在帕金星病小鼠模型中，星形胶质细胞5-HT2B表达的降低与奖励相关行为改变以及其他与快感缺失和动机降低相关的行为变化同时被观察到。在暴露于睡眠剥夺模型的小鼠中也报告了一致的趋势，其中星形胶质细胞中5-HT2BRs的选择性下调与应激相关行为表型和与受损奖励处理相关的行为指标相关。在两种模型中，氟西汀或上游调节剂（即瘦素）治疗都使星形胶质细胞5-HT2B表达的改变和相关行为指标正常化。这些领域层面的行为构建总结于图1。在此背景下，这些临床前模型的转化价值在于将中枢药效动力学效应和细胞类型特异性信号传导与行为指标相关联，这些指标涉及快感缺失、动机、奖励处理和执行功能等领域，并有助于阐明中枢活动与潜在安全或毒性窗口之间的关系。
综合这些观察，中枢神经系统5-HT2B信号传导作为抗抑郁生物学以及抑郁症病理生理学的细胞类型和时间依赖性贡献者而出现。在持续血清素能暴露下，星形胶质细胞5-HT2B的参与可能支持较慢的代谢和营养适应，这些适应与抗抑郁反应相关；然而，这些观察并不支持系统性5-HT2B激动作用作为治疗策略，鉴于已复制且充分确立的外周心血管风险。相反，上述发现激发了一个更具选择性的框架，该框架区分星形胶质细胞适应性信号传导与神经元/环路水平的5-HT2B拮抗作为候选增效机制。上述区分为下一节提供了理论基础，该节研究了在SSRI/SNRI暴露的背景下，中枢5-HT2B拮抗是否可能提供一种机制上独特的途径来改善抑郁症相关环路功能，同时尊重既定的外周安全边界。明确定义的预防性心脏安全措施和瓣膜细胞试验筛选对于任何涉及5-HT2B定向化合物的转化项目仍然至关重要，并且与围绕具有潜在5-HT2BR激动作用风险的血清素能药物的更广泛科学和监管轨迹一致。本文综述的区间、细胞类型和时间尺度依赖性框架的示意图总结见图1。
5-HT2B拮抗作为抗抑郁机制
不同于在持续血清素能张力下的星形胶质细胞5-HT2B参与，中枢5-HT2B拮抗作为抗抑郁增效机制的理由来自于在MDD/TRD患者中趋同的药理学、环路水平和间接临床数据。
来自具有5-HT2B拮抗/反向激动活性的多受体辅助药物的间接临床信号
几种已批准的用于MDD/TRD的辅助药物治疗（即非典型抗精神病药）在重组和天然组织试验中表现出5-HT2B拮抗或反向激动作用，例如卡利拉嗪、布瑞哌唑、阿立哌唑、奥氮平（与氟西汀联用）和喹硫平。为了帮助界定证据强度，我们在相关处指定了关键的试验设计特征，包括研究是开放标签还是随机双盲安慰剂对照，给药是固定剂量还是灵活剂量，以及主要结局是否达到。重要的是，上述药物具有多药理学特性，因此并未提供靶点选择性的临床证明，即孤立的5-HT2BR拮抗驱动抗抑郁疗效。相反，提到的药物提供了间接的、假设生成的临床信号，这些信号可能与5-HT2B相关的增效框架一致。这些药物的转化价值不在于靶点选择性，而在于观察到几种有效的辅助治疗在更广泛的多受体药理学特征中共享可测量的5-HT2BR拮抗或反向激动活性。
除了多巴胺D3/D2受体部分激动作用外，卡利拉嗪还作为5-HT1A受体部分激动剂，并表现出高亲和力的5-HT2BR拮抗作用（Ki=0.58 nM），其药理学特征可能参与中脑边缘皮质环路，这些环路与动机、认知和抑郁症状领域及病理生理学相关。然而，应谨慎解释现有的临床证据，因为它不是靶点选择性的，并且来自证据强度不同的研究设计。一项为期26周、III期、多中心、开放标签、灵活剂量研究（1.5-4.5 mg/天）主要评估了成人MDD患者辅助使用卡利拉嗪的长期安全性和耐受性。研究结果表明，辅助治疗卡利拉嗪改善了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）和临床总体印象-严重程度（CGI-S）总分，从基线到终点（总分平均变化分别为-7.3和-1.0）。在终点，缓解（即MADRS总分≤10）和反应（即MADRS总分降低≥50%）率分别为53.3%和43.3%。考虑到研究设计，上述发现在长期安全性和耐受性方面信息量最大，同时也为抗抑郁获益提供了支持性临床背景。在随机、双盲、安慰剂对照的辅助试验中，发现结果不一而非完全积极：一项灵活剂量研究发现，与安慰剂相比，2.0-4.5 mg/天卡利拉嗪显著改善了MADRS评分，但1-2 mg/天没有；而另一项为期6周的固定剂量研究在主要MADRS终点或次要CGI-S终点上均未检测到与安慰剂的统计学显著差异（测试剂量为1.5或3.0 mg/天）。随后的III期随机、双盲、安慰剂对照辅助试验也支持混合解释，报告与安慰剂相比，卡利拉嗪1.5 mg/天（而非3.0 mg/天）在MADRS评分上显著改善。值得注意的是，在26周内，心血管安全参数的平均基线到终点变化很小且无统计学意义。总之，上述发现提示辅助使用卡利拉嗪可能具有抗抑郁信号，同时也强调其临床效应不能仅仅归因于孤立的5-HT2BR拮抗。此外，阳性研究的灵活剂量设计也限制了仅从该试验推断最佳剂量的程度。
布瑞哌唑也是一种非典型抗精神病药，具有与卡利拉嗪相似的药理学特征，包括可测量的5-HT2B亲和力（5-HT2B亲和力；Ki=1.9 nM），并已被美国FDA批准作为MDD抗抑郁药的辅助用药。人类临床证据表明，辅助使用布瑞哌唑与成人MDD且对单药抗抑郁治疗反应不足的患者的显著更高反应率相关。长期开放标签临床数据也支持其在成人MDD中的安全性和耐受性，在26周内未报告与瓣膜相关的治疗紧急不良事件。
另外，阿立哌唑具有不同于上述非典型抗精神病药的独特药理学特征，具有适应性药理学活性。根据内源性多巴胺水平和信号传导，阿立哌唑可能在D2受体上作为部分激动剂或完全/中等程度拮抗剂发挥作用。与卡利拉嗪和布瑞哌唑相似，阿立哌唑也是5-HT1A以及5-HT2A和5-HT2C受体的部分激动剂。与阻断受体激活的拮抗剂相比，阿立哌唑表现出5-HT2BR反向激动作用（Ki=0.36 nM）以产生负性内在效能，将受体的活性降低到基础水平以下。在TRD患者中，与安慰剂相比，辅助使用阿立哌唑观察到MADRS总分的平均变化显著更大（-8.8 vs. -5.8; P<0.001）。三项随机对照试验（RCTs）的事后分析显示，与安慰剂相比，辅助使用阿立哌唑与MDD/TRD患者的部分反应（23.9% vs. 17.9%）、中等反应（23.1% vs. 15.0%）和强反应（14.3% vs. 7.4%）率显著更高（所有P值<0.05）。没有研究报告心血管相关的治疗紧急不良事件。
作为辅助非典型抗精神病药类别内的更广泛谱比较剂，具有多受体拮抗作用的药物也表现出对5-HT2BRs的可测量但较低的亲和力。在此类别中，奥氮平（即奥氮平-氟西汀组合）和喹硫平为增效疗效和安全性提供了临床参考点。两种药物都是5-HT2A/2C的显著拮抗剂，对D2受体亲和力相对较低，并且对5-HT2BRs也表现出拮抗作用，与上述非典型抗精神病药相比具有中等亲和力（奥氮平：Ki=12 nM；去甲喹硫平（喹硫平活性代谢物）：Ki=14 nM）。作为MDD/TRD的增效/辅助治疗策略，临床证据表明，奥氮平-氟西汀组合优于单药抗抑郁治疗并支持预防复发（MADRS改善：P<0.001）。支持上述发现，在MDD且对单药抗抑郁治疗反应不足的患者中，辅助使用喹硫平与安慰剂相比观察到类似趋势（第6周MADRS改善：P<0.01，缓解率：42.5% vs. 24.5%，P<0.01）。值得注意的是，代谢和镇静风险是两种药物的重要考虑因素。
扩展到抗精神病药类别辅助药物之外，维拉佐酮（viloxazine）是一种SNRI，于2021年获得美国FDA批准用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）。临床前证据表明，除了去甲肾上腺素转运体抑制外，维拉佐酮还在5-HT2C和5-HT2B受体上分别表现出激动和拮抗作用。历史上，维拉佐酮在欧洲一直被用作抗抑郁药，假设其对GABA能中间神经元上5-HT2BRs的拮抗活性可能通过间接刺激5-HT释放而构成其抗抑郁疗效的基础。尽管过去十年中当代增效试验的可用性有限，但历史随机和现代药理学证据表明其具有外周节省特征（即拮抗，而非激动，于5-HT2B），在概念上与中枢5-HT2B框架一致，如果用于抑郁症研究，可能适合进行生物标志物锚定的评估。
总之，上述临床观察应谨慎解释。虽然几种有效的辅助药物显示5-HT2BR拮抗或反向激动特性，但其抗抑郁疗效可能反映了跨越多个受体系统的整合作用。因此，当前人类文献支持5-HT2BR拮抗作为MDD/TRD治疗机制的临床可行性，但未提供靶点特异性的确认。重要的是，由于这些临床研究在传统试验持续时间（例如6周或更长）内评估结局，它们可能无法在人类中确立快速的抗抑郁发作，不应被解释为快速临床效应的直接证据。
5-HT2B受体拮抗在抑郁症中的机制相关性和治疗意义
将SSRI与5-HT2B拮抗相结合的理由并非两种干预仅通过相同机制放大血清素能输出（图1）。相反，现有的临床前证据表明，跨时间尺度和环路元件的职责分工，即持续的血清素能暴露可能参与较慢的适应过程，而5-HT2B拮抗可能在SSRI暴露的背景下通过重新平衡下游多巴胺能和谷氨酸能环路输出来增强治疗。在麻醉大鼠中，腹侧被盖区（VTA）（即多巴胺能神经元）、背缝核（DRN）（即血清素能神经元）和内侧前额叶皮层（mPFC）（即谷氨酸能锥体神经元）的单位记录显示，用LY266097选择性阻断5-HT2BR逆转了艾司西酞普兰诱导的VTA多巴胺放电和爆发活动抑制，使活动恢复至接近对照水平。长期给予LY266097，单独或与艾司西酞普兰联合，也使mPFC锥体放电和爆发活动分别增加了165%和125%（放电：H[3]=27.3, P<0.001；爆发：H[3]=15.2, P<0.01）。这种谷氨酸能增强的幅度与观察到的阿立哌唑和艾司西酞普兰联合治疗后的幅度相当（放电：105%，H[3]=15.8, P<0.01；爆发：150%，H[3]=12.1, P<0.01）。相比之下，LY266097的单药治疗和联合给药未能挽救艾司西酞普兰诱导的DRN 5-HT神经元放电活动抑制。现有证据表明，5-HT2BR拮抗可能通过选择性恢复中脑边缘皮质多巴胺输出和促进皮质谷氨酸能活动来增强SSRI治疗，而不是简单地增加血清素能活动。
观察到的VTA多巴胺能信号增强和前额叶谷氨酸能输出的增强强调了5-HT2BR拮抗在TRD患者中的机制原理和药物治疗潜力。具体而言，中脑边缘多巴胺失调与快感缺失、动机降低和受损的奖励学习相关，而内侧前额叶谷氨酸能驱动力的降低导致认知功能损害，例如认知控制、工作记忆和定势转换。这些环路异常在MDD中很突出，并且在传统的单胺能抗抑郁药治疗后经常持续存在，影响治疗反应性、临床获益发作以及效果的持久性，包括复发率升高。因此，中枢选择性5-HT2B拮抗提供了规范多巴胺能传递和加强锥体谷氨酸能信号传导的机制途径，为TRD提供了一个有希望的靶向方法。
作为一种增效策略，中枢5-HT2B拮抗与SSRI/SNRI治疗叠加，根据临床前电生理学证据，假设在几分钟到几小时内规范化中脑边缘多巴胺输出并放大内侧前额叶谷氨酸能活动，这些效应在机制上与简单的细胞外5-HT升高可分离。然而，这个提出的时间分布仍然是临床前和机制性的，目前可用的人类临床数据尚未确立归因于5-HT2BR拮抗的快速抗抑郁发作。在这个框架内，5-HT2B拮抗的潜在临床价值可能在于改善那些尽管有单胺再摄取抑制但仍然持续存在的症状领域，包括快感缺失、动机降低、受损的奖励处理和执行功能障碍。因此，中枢选择性、外周节省的5-HT2BR拮抗剂的早期评估可能作为一种假设驱动的转化策略是合理的，以确定这些环路水平效应是否转化为人类可测量的临床获益。此类研究应锚定于机制生物标志物和前瞻性定义的心脏安全措施，以在假设检验期间尊重既定的外周安全边界。
讨论
传统单胺能抗抑郁药（即SSRIs和SNRIs）在TRD中的适度疗效凸显了研究具有产生快速和持久抗抑郁作用潜力的新机制方法的必要性。本文回顾的临床前和临床证据将5-HT2B信号定位为潜在的治疗增效策略和药物靶点，同时阐明了避免与5-HT2BR激动作用相关的外周瓣膜风险所需的转化限制。神经元5-HT2BR拮抗可以快速调节单胺能和前额叶环路输出，而在持续血清素能张力下的星形胶质细胞5-HT2B激动可能贡献于较慢的、巩固性的网络水平过程。同时，趋同的流行病学、超声心动图和药理学数据将外周5-HT2BR激动作用与心脏瓣膜病（例如VHD）风险增加联系起来。
也应承认一个重要的竞争性解释。最近的药物发现工作优先开发外周限制的5-HT2BR拮抗剂，部分原因是假设中枢介导的5-HT2B拮抗会带来不良神经精神副作用，包括抑郁、攻击性、冲动和自杀倾向。然而，这一担忧与几种具有可测量5-HT2BR拮抗或反向激动活性的中枢神经系统活性抗精神病药物在更广泛的多受体特征中的广泛临床使用并不容易调和。因此，现有证据并未确立中枢5-HT2BR拮抗是统一有害或统一治疗的；相反，它表明临床效应可能取决于中枢神经系统渗透性、多药理学、细胞类型特异性、暴露模式以及可能的群体特异性脆弱性等因素。
上述建议与长期存在的科学和监管安全关切一致，而非代表全新的提议。对血清素能瓣膜病的临床关注源于1990年代末芬氟拉明相关瓣膜损伤之后，随后的机制工作将5-HT2BR激活确定为药物诱导瓣膜性心脏病的关键介质。FDA公开材料在2012年氯卡色林审查过程中就纳入了这一担忧，其中降低的5-HT2B效力被认为对于脱靶瓣膜病风险具有安慰作用。2020年，FDA批准的芬氟拉明（FINTEPLA）标签包含了针对瓣膜性心脏病和肺动脉高压的黑框警告，要求治疗前、治疗期间和治疗后进行超声心动图评估，并通过风险评估和缓解策略（REMS）限制使用，因为具有5-HT2BR激动活性的血清素能药物与这些并发症相关。最近，FDA 2023年关于致幻药物的草案指南明确建议评估5-HT受体亚型结合，评估5-HT2BRs的功能活性，在识别出5-HT2B激动作用时，在重复给药毒理学研究中进行显微心脏瓣膜评估，以及进行基线/随访超声心动图并排除患有先存瓣膜病或肺动脉高压的受试者用于慢性给药化合物。
在不断发展的科学和监管框架基础上，未来的转化工作应优先同时评估中枢抗抑郁疗效和外周安全性，通过整合详细的药理学特征分析。具体而言，药物发现和临床前开发应将人瓣膜细胞中的5-HT2BR激动作用确立为候选药物进展的严格排除标准。此外，对配体信号偏向性和结合动力学的全面评估和表征对于排除β-抑制蛋白介导的有丝分裂原信号和瓣膜组织中受体的长时间停留至关重要。
对血清素能致幻剂的新兴兴趣例证了治疗潜力如何与毒理学风险相关的不确定性趋同。经典致幻剂和一些麦角林（例如MDMA）与5-HT2BRs相互作用，尽管现代临床方案通常采用间歇给药且累积暴露有限，但仍存在瓣膜病理风险，这取决于药理学特征和暴露模式。鉴于VHD进展缓慢，短期试验中无症状并不能确立长期安全性；因此，涉及重复和/或维持给药的方案应整合前瞻性瓣膜监测和量化5-HT2BR参与及累积剂量效应的暴露-反应分析。
另外，中枢5-HT2BR拮抗代表了一条假设驱动且机制上合理的抑郁症增效途径，值得仔细的转化评估。具体而言，临床前模型表明，5-HT2BR阻断规范化中脑边缘多巴胺输出并增强mPFC谷氨酸能活动。这些系统水平效应可能与TRD中经常在单胺再摄取抑制后持续存在的残留症状领域相关，包括快感缺失、动机受损、奖励处理和执行功能障碍。然而，尽管这些环路效应在临床前范式中可以快速出现，但目前可用的临床增效试验已在传统的多周时间框架内进行，尚未在人类中确立快速的抗抑郁作用。尽管选择性中枢5-HT2B拮抗剂的可用性有限，但趋同的药理学和间接临床数据支持对中枢选择性、外周节省的5-HT2B拮抗剂进行进一步的早期阶段评估。此类研究应旨在确定临床前观察到的环路水平效应是否转化为人类可测量的临床获益，同时认识到目前引用的辅助药物具有多药理学特性，并未将5-HT2BR拮抗作为抗抑郁疗效的唯一驱动因素分离出来。
结论
5-HT2B受体反映了一种在增强抗抑郁反应的同时承认外周受体激动作用带来的明确毒理学约束的新机制方法。外周5-HT2BR激动作用与瓣膜风险之间的联系为制定一种将疗效和安全性作为共同首要目标的策略提供了动力。未来的转化和临床研究应侧重于中枢5-HT2B拮抗用于治疗增效和严格排除外周激动作用，并结合主动的心脏瓣膜监测。通过整合中枢疗效与严格的外周安全措施，未来5-HT2B靶向疗法的发展有望推进针对难治性抑郁症的机制知情抗抑郁治疗。
