由ACSL4过表达和GPX4拮抗作用导致的恩扎卢胺（enzalutamide）耐药前列腺癌对铁死亡（ferroptosis）的敏感性增强

摘要

恩扎卢胺作为一种第二代抗雄激素药物，已被用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）。然而，大多数接受恩扎卢胺治疗的CRPC/mCSPC患者最终都会产生耐药性，目前针对这些耐药性前列腺癌的有效治疗方法非常有限。在本研究中，我们利用已建立的恩扎卢胺耐药性前列腺癌细胞系，发现了这些癌细胞对GPX4靶向的铁死亡（ferroptosis）机制的敏感性。有趣的是，这些耐药性前列腺癌细胞是一个混合群体，主要表现出干细胞样（SCL）和神经内分泌样（NEL）表型，这可能反映了前列腺癌在耐药性发展过程中的细胞异质性。我们进一步发现，长链脂肪酸-CoA连接酶ACSL4在恩扎卢胺耐药的SCL/NEL细胞中通过JAK/STAT通路上调，从而促进肿瘤增殖和转移，同时增加其对铁死亡的敏感性。为了对抗ACSL4引发的铁死亡风险，SCL/NEL细胞通过AP-1转录复合体上调GPX4表达，从而抑制铁死亡，进而促进其恶性进展。值得注意的是，我们发现抗类风湿关节炎药物Auranofin能够在体外和体内通过靶向AP-1并降低GPX4表达来诱导这些SCL/NEL细胞的铁死亡，这为Auranofin在治疗恩扎卢胺耐药的干细胞样AP-1^High CRPC患者中提供了新的应用前景。

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