噬菌体是一种专门感染并在细菌细胞内复制的病毒，属于细菌的专性细胞内寄生虫。噬菌体在环境中普遍存在，也是人类微生物组的天然组成部分，存在于肠道、皮肤和黏膜表面[1]。噬菌体疗法是指将噬菌体作为抗菌剂进行治疗的方法，这一概念最早由Frederick Twort和Félix d’Hérelle在一个多世纪前提出[2]。20世纪中叶抗生素的引入使人们对噬菌体疗法的关注度下降，导致临床治疗主要依赖抗生素。然而，致病细菌不断进化，对地球上使用的所有抗生素都产生了抗性，世界卫生组织（WHO）因此发出警报，将抗生素耐药性列为对人类健康的三大主要威胁之一[3]。抗菌素耐药性的日益严重危机重新激发了人们对噬菌体疗法的兴趣，认为它是对抗多重耐药（MDR）细菌的有希望的替代方案[4]。
噬菌体疗法相比抗生素具有明显优势，尤其是在选择目标细菌宿主方面具有高度特异性，这减少了了对共生微生物群的附带损害[5]。此外，噬菌体在其细菌宿主体内可以自我复制，在感染部位维持较高的噬菌体浓度，从而减少了重复给药的需求[6]。许多体内研究证实了这一特点，例如一项小鼠肺部感染模型显示，吸入噬菌后24小时内肺部噬菌体浓度增加了6.2–9.0个对数单位；另一项药代动力学/药效动力学研究表明，感染肺部的噬菌体浓度比未感染肺部高出30倍，证明了在细菌宿主体内存在时噬菌体会局部扩增，从而解释了减少重复给药的需要[7,8]。尽管具有这些优势，但噬菌体疗法进入常规临床实践仍受到多种因素的限制。最重要的限制是缺乏设计良好的随机双盲临床试验的数据，这也是获得监管批准的核心挑战[1]。此外，关于噬菌体在人体内的药理学和免疫学相互作用的知识还存在很大空白。解决这些知识空白对于成功开发噬菌体制剂、确定剂量和设计合适的临床试验至关重要[9,10]。另一个关键挑战是噬菌体的宿主范围较窄，通常需要为每个病例定制个性化的噬菌体治疗方案，这对大规模生产和临床试验来说是个问题[11]。此外，噬菌体疗法的临床应用还受到严格监管要求的限制，主要是因为缺乏统一的噬菌体制剂、给药途径和给药方式的标准化框架[12]。最后，噬菌体的生物活性和自我复制特性使其难以适应现有的药物审批流程[13]。目前，噬菌体疗法的批准依赖于多种不同的监管机制，包括同情使用批准、制剂许可和特定患者路径[12]。
一个关键障碍是噬菌体与哺乳动物免疫系统之间的复杂相互作用。噬菌体会被先天免疫系统迅速识别并清除，这限制了它们的持久性[14]。此外，噬菌体可以通过与先天免疫和适应性免疫途径的相互作用来调节宿主的免疫反应，从而影响治疗效果，导致协同或拮抗效应[15]。许多研究表明，体内实验结果显示，噬菌体疗法和先天免疫反应可以通过噬菌体介导的细菌裂解和中性粒细胞介导的吞噬作用实现协同杀菌效果[16,17]，而中和抗体反应则可能导致噬菌体快速清除[18,19]。因此，噬菌体疗法与免疫反应之间的总体效果变化很大，从增强抗菌效果到降低治疗效果，有时甚至会引起严重的炎症反应，从而降低抗菌效果并对患者构成安全风险，因此详细了解这些机制对于优化给药方案和确保患者安全至关重要[20,21]。本综述旨在详细描述噬菌体在哺乳动物体内的相互作用，整合当前关于噬菌体药代动力学、药效动力学及其与免疫系统相互作用的研究结果，包括它们对细胞因子信号传导、炎症和免疫清除的影响。识别这些知识空白对于优化给药策略、提高患者安全性和推进下一代噬菌体疗法的发展至关重要。
