尽管治疗手段已取得重大进展，多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）仍基本无法治愈，这凸显了阐明新型致病机制和可药用靶点的必要性。表观转录组（epitranscriptome）失调，即RNA上的可逆化学修饰，已作为一种转录后调控层面出现，可能参与了多发性骨髓瘤的生物学过程。这篇聚焦综述讨论了主要RNA修饰及其调控因子在MM发病机制、骨疾病、耐药性和免疫逃逸中日益显现的作用。我们总结了关于RNA修饰酶、非编码RNA（ncRNA）和骨髓微环境的代表性实验与转化研究，重点强调了在MM中直接验证的机制。源自急性髓系白血病（AML）、实体瘤或泛癌分析的证据被作为假设生成内容进行讨论，需要在MM中进行特异性验证。我们总结了MM支持的证据，表明m6A去甲基化酶如脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）和烷基化DNA修复蛋白AlkB家族成员5（ALKBH5），以及甲基转移酶如甲基转移酶3（METTL3）和NOP2/Sun RNA甲基转移酶家族成员2（NSUN2），可能调控疾病相关转录本的稳定性和翻译。我们也讨论了关于N7-甲基鸟苷（m7G）写入酶甲基转移酶1（METTL1）的新兴跨癌种数据，作为需要MM特异性验证的假设生成框架。我们阐明了RNA修饰依赖的非编码RNA网络和细胞外囊泡（EV）货物如何重塑破骨细胞和成骨细胞功能，将表观转录组与溶骨性骨病联系起来。我们进一步描述了RNA修饰驱动的耐药环路和免疫逃逸途径，涉及FTO、METTL3、H19、MALAT1、YTHDF1和由5-甲基胞嘧啶（m5C）定义的分子亚型。最后，我们总结了当前的表观转录组治疗策略，包括针对写入酶、擦除酶和阅读酶的小分子抑制剂、靶向致病非编码RNA的RNA疗法，以及用于风险分层的RNA修饰衍生预后特征。总而言之，本综述讨论了RNA修饰机制作为MM中一个潜在可干预的调控层面，并概述了临床转化面临的关键挑战。
**引言**
多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）是一种以骨髓内恶性浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。作为第二常见的血液癌症，其全球发病率持续上升，构成了重大的全球健康负担。MM的发病机制是一个复杂的多步骤过程，通常从无症状的前驱状态，即意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）演变而来。活动性疾病临床表现以严重的终末器官损害为特征，包括高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性骨病变——后者影响超过80%的患者，并导致衰弱性疼痛和病理性骨折。在过去二十年中，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等新型药物的出现，MM的治疗格局已发生革命性改变，患者生存率得到显著提高。尽管取得了这些变革性进展，MM仍是一种基本无法治愈的疾病。肿瘤的内在遗传异质性及其对骨髓微环境的深度依赖，不可避免地催生了耐药克隆的出现，导致疾病复发。这一持续存在的临床挑战凸显了探索支撑MM发病机制的新型分子机制的关键性需求，以期发现新的治疗脆弱点并最终改善患者预后。
超越基因组的静态蓝图，基因表达受到一个称为“表观转录组”的精密转录后调控层面的动态控制。该术语指超过170种不同的、可逆的生化修饰的完整集合，这些修饰可以修饰RNA分子，创造出一种丰富的化学词汇，极大地扩展了转录组的功能容量。这些修饰并非被动的分子装饰；它们是RNA命运的关键调控者，几乎影响RNA分子生命周期的每个步骤，包括其剪接、核输出、稳定性、亚细胞定位和翻译效率。表观转录组景观由协调的酶促机制动态塑造，该机制包括安装修饰的“写入酶”、去除修饰的“擦除酶”以及识别这些标记并执行特定下游生物学功能的“阅读酶”。这种调控三联体使细胞能够快速调整基因表达程序，以应对发育信号和环境压力。在众多RNA修饰中，几种已成为细胞生物学的核心参与者。N6-甲基腺苷（m6A），即腺苷在N6位的甲基化，是真核生物mRNA上最丰富的内部修饰，已成为深入研究的焦点。5-甲基胞嘧啶（m5C）是另一种普遍存在的标记，与其在DNA中的作用类似，对调控RNA加工和功能至关重要。更近期的研究发现，N7-甲基鸟苷（m7G）是一种进化保守的修饰，传统上与mRNA的5′帽和tRNA结构相关，现在被认为在多种RNA内部存在，并在癌症生物学中发挥新兴作用。其他关键修饰，如腺苷到肌苷（A-to-I）编辑，通过直接改变转录本中的编码信息，进一步丰富了这一调控层面。
表观转录组的精确和动态调控对于维持细胞稳态至关重要，其失调已越来越与癌症相关表型相关联。写入酶、擦除酶和阅读酶的异常表达或活性可以重塑RNA修饰模式，并可能影响癌症相关基因的表达。通过调节致癌转录本或肿瘤抑制mRNA的稳定性和翻译，这些表观转录组改变可能促进细胞增殖、凋亡抵抗、侵袭和免疫逃逸。这一范式在血液系统恶性肿瘤中尤为重要，因为严格的基因表达控制对于正常的造血分化和功能至关重要。在MM中，失调的RNA修饰已被与几种疾病相关过程联系起来，包括恶性浆细胞适应性、治疗抵抗和微环境相互作用。这些观察表明，RNA修饰网络可能提供了连接遗传病变、骨髓微环境线索和恶性表型的额外机制层面。因此，阐明RNA修饰在MM中环境特异性的作用可能有助于发现新的治疗脆弱点。
非编码RNA（ncRNAs）——包括微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）、环状RNA（circRNAs）、PIWI相互作用RNA（piRNAs）和tRNA衍生小RNA（tsRNAs）——构成了一个多层次的调控网络，塑造造血细胞命运、免疫监视和恶性转化。近期在正常和恶性造血中的整合研究表明，ncRNAs微调谱系特化和应激反应，并且在失调时，会增强致癌转录程序和治疗抵抗。同时，表观转录组为ncRNA调控增加了一个化学层面。诸如N6-甲基腺苷（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）和N7-甲基鸟苷（m7G）等修饰影响ncRNA的加工、稳定性、定位和细胞间转移（例如通过细胞外囊泡），从而影响多发性骨髓瘤（MM）中的骨髓微环境。新兴数据表明，ncRNA与RNA修饰酶之间的串扰有助于维持骨髓瘤细胞适应性和免疫-骨相互作用，将RNA修饰机制确立为治疗靶点。
此外，由于这些修饰的水平和模式可能在疾病进展过程中发生变化，它们可能作为早期诊断和预后评估的候选生物标志物。还应强调，RNA修饰是普遍的调控事件，而非MM特异性异常。其生物学后果取决于修饰的RNA种类、细胞环境、克隆基因组背景、疾病阶段、微环境线索和治疗压力。因此，RNA修饰调节因子在不同环境下可能发挥致癌、肿瘤抑制或功能中性的作用。在MM中，这些效应应在个体间异质性和亚克隆肿瘤进化的更广泛框架内进行解释。症状性和无症状性骨髓瘤的单细胞研究已证明存在显著的个体间变异性和亚克隆结构，而MGUS、SMM和活动性MM的单细胞分析揭示了与疾病阶段相关的免疫微环境改变。因此，本综述在讨论疾病促进途径的同时，也考虑了这些环境限制，并将RNA修饰异常解释为MM生物学的候选贡献者，而非普遍或单向的驱动因素。
**RNA修饰在多发性骨髓瘤病理机制中的作用**
表观转录组调控指的是RNA分子上可逆的化学修饰，这些修饰由写入酶、擦除酶和阅读酶动态控制。因为此通用框架已在上文介绍，以下部分将聚焦于MM中与疾病相关的实例，而非重复阐述基本的写入酶-擦除酶-阅读酶模型。图1提供了代表性RNA修饰调节因子、证据水平和MM相关表型的综合概述，包括疾病进展、耐药性、免疫重塑和EV相关骨病。在MM中，失调的RNA修饰程序已越来越与疾病进展、药物反应、免疫逃逸和骨髓微环境重塑相关联。以下部分讨论了已报道的m6A、m5C以及新兴修饰如m7G、m1A和乙酰胞嘧啶（ac4C）在MM相关病理生理学中的作用，同时区分了MM支持的证据与假设生成的推论。
**与骨髓瘤进展相关的RNA修饰**
RNA修饰可以通过调控转录本稳定性、剪接、翻译效率和亚细胞定位来影响MM细胞的增殖、凋亡和分化相关状态。在疾病演变过程中，改变的RNA修饰模式可能影响癌基因和肿瘤抑制因子相关通路，从而以环境依赖的方式促进MM进展。
**RNA去甲基化酶的致癌功能**
迄今为止，两种m6A去甲基化酶在MM中获得了直接的机制支持：FTO和ALKBH5。FTO在患者浆细胞中表达上调，并通过YTHDF2依赖的方式转录后激活热休克因子1（HSF1），促进髓外进展。FTO还通过去甲基化超氧化物歧化酶2（SOD2）mRNA，改变其稳定性，从而驱动硼替佐米（BTZ）耐药性，使其能够耐受氧化应激；基因或药理学阻断FTO在体外和体内实验中可使MM细胞恢复敏感性。
ALKBH5在MM中作为癌基因发挥作用，独立模型中功能缺失可诱导凋亡，并损害增殖、血管生成和侵袭；甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）和功能挽救研究确定了SAV1和TRAF1通路是其关键靶点。临床上相关的药物相互作用开始浮现——罗米地辛（romidepsin）抑制ALKBH5并增加FOXM1的m6A，而ALKBH5过表达拮抗罗米地辛诱导的细胞毒性，提示了联合ALKBH5抑制的策略。
除了FTO和ALKBH5，其他RNA去甲基化酶（例如m1A或Ψ“擦除酶”）在MM中尚缺乏稳健的特异性证据；因此，我们将本小节限于这两种已验证的m6A擦除酶，并指出新兴数据在获得同行评审确认前应谨慎解释。
**RNA甲基转移酶的促肿瘤效应**
核心的m6A写入酶METTL3在MM中反复被发现表达升高，并通过多种轴促进肿瘤生长。有机制支持的例子包括稳定YY1和促进pri-miR-27a-3p成熟，以及增强BZW2的表达；沉默METTL3在体外和异种移植模型中可抑制增殖并诱导凋亡。
辅助性写入酶成分也有贡献。WTAP被蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）甲基化，这增强了m6A-WTAP–NDUFS6轴，该轴维持线粒体氧化磷酸化；PRMT1与硼替佐米在患者样本和小鼠模型中显示出协同的抗骨髓瘤活性。
支架蛋白KIAA1429/VIRMA通过增加FOXM1上的m6A来促进有氧糖酵解和恶性表型，随后被YTHDF1识别以提高FOXM1 mRNA稳定性；敲低KIAA1429（或YTHDF1）可抑制体内糖酵解通量和肿瘤生长。
其他写入酶的证据正在出现。会议数据显示METTL14可能通过YTHDF1增强MM中TRAF6的翻译，但尚待同行评审验证；因此，我们将METTL14引用为一个候选状态暂定的写入酶。关联性临床数据也表明，METTL16表达较高与晚期疾病和不良预后相关，值得进行机制随访。
**RNA写入酶对骨髓瘤进展的贡献**
除了m6A，其他RNA修饰及其写入酶也与MM相关的生物学过程有关。这些非m6A层面可能补充m6A轴，并在浆细胞肿瘤中提供额外的调控节点。
m5C甲基转移酶NOP2/Sun RNA甲基转移酶家族成员2（NSUN2）在MM中表现出致癌活性。多个数据集和队列分析报告NSUN2在MM中表达上调，其高表达与不良特征和较差预后相关。机制上，NSUN2催化的m5C增加了致癌转录本——尤其是亨廷顿相互作用蛋白1（HIP1）mRNA——的稳定性，从而促进增殖并抑制凋亡；NSUN2的基因扰动在体外和异种移植模型中限制了生长。这些MM特异性数据支持NSUN2是一个驱动疾病生物学的真正非m6A写入酶。相比之下，MM特异性的m7G机制证据仍然有限。在AML和多种实体瘤中，METTL1–WDR4复合物催化tRNA m7G，并与生长和应激相关转录本的翻译改变相关。人类METTL1–WDR4的结构研究进一步阐明了WDR4如何支架METTL1和tRNA以在特定位点安装m7G，为未来的抑制剂开发提供了机制基础。然而，目前缺乏直接证据表明类似的METTL1/WDR4–tRNA m7G轴在MM中发挥作用。因此，在本综述中，METTL1/m7G被作为一个假设生成机制而非MM验证的疾病特异性通路进行讨论。机制上，非MM模型中的研究表明，METTL1/WDR4介导的特定tRNA上的m7G可以影响tRNA稳定性和密码子偏向性翻译。如果类似的tRNA–mRNA关系在浆细胞中得到证实，m7G可能代表连接RNA修饰与MM中增殖或应激适应程序的另一个转录后调控层面。在此类以MM为重点的验证可用之前，关于MM中m7G的结论应保持暂定。
**动态RNA变化对MM相关信号通路的环境依赖性影响**
MM的恶性表型可能受到RNA修饰写入酶、擦除酶和阅读酶之间失衡的影响。在现有的MM研究中，这种失衡反映为METTL3、NSUN2、ALKBH5、FTO、YTHDF1、YTHDF2和IGF2BPs等调节因子的表达或活性改变。这些变化可能影响与MM相关的癌基因通路，包括MYC-、RAS-和NF-κB相关信号。例如，ALKBH5–TRAF1轴已被与NF-κB和MAPK激活联系起来。此外，c-Myc可能上调m6A阅读酶YTHDF1，后者可以促进特定m6A修饰转录本的翻译，这暗示了一种需要进一步环境特异性验证的潜在反馈机制。
非编码RNA进一步整合了这些转录后网络，但详细的ncRNA介导的耐药机制将在第2.3节讨论以避免冗余。重要的是，当前的MM研究更常关注疾病促进调节因子，而肿瘤抑制或功能中性的RNA修饰事件尚未得到系统研究。这种证据不平衡可能导致对RNA修饰在MM进展中作用的看似线性的观点。
**骨破坏的调控网络**
骨破坏是MM的标志性临床特征，其核心病理机制是骨重塑过程中破骨细胞（OC）活性异常增强和成骨细胞（OB）功能严重抑制之间的失衡。新兴研究表明，非编码RNA（例如miRNAs、circRNAs）和RNA修饰（例如m6A）通过细胞间通讯网络（如外泌体介导的串扰）在此病理过程中发挥关键调控作用。
**细胞外囊泡介导的非编码RNA在骨损伤中的传递**
鉴于此，ncRNAs不仅在恶性浆细胞内发挥作用，还通过细胞外囊泡（EV）介导细胞间串扰。在MM中，肿瘤来源的外泌体包装特定的miRNAs和lncRNAs——通常由与RNA修饰相关的RNA结合蛋白分选——并将它们递送到基质细胞、破骨细胞和成骨细胞前体细胞，从而重塑骨重塑并加剧溶骨性病变。
MM细胞和骨髓微环境（BMM）中的其他细胞，如骨髓基质细胞（BMSCs）、OCs和OBs，通过分泌细胞外囊泡（EV）来交换信息。这些囊泡装载着生物活性分子，包括miRNAs和lncRNAs，并介导调节信息向邻近或远端细胞的转移，从而重塑骨微环境。MM细胞分泌的EV可以将促破骨细胞性的ncRNAs递送到OC前体细胞，从而驱动骨吸收。研究表明，MM细胞通过hnRNPA2B1上调miR-92a-2-5p，并通过EV转移。当这些EV被OC前体细胞摄取时，miR-92a-2-5p靶向并抑制干扰素调节因子8（IRF8）的表达，解除了其对活化T细胞核因子c1（NFATc1）的抑制。作为破骨细胞分化的关键转录调节因子，NFATc1活性的增加促进了破骨细胞生成程序，导致骨吸收增加。同时，MM细胞也通过EV抑制成骨过程。在正常情况下，成熟的OBs分泌含有抑癌miR-125b的EV，可诱导MM细胞凋亡，从而在骨髓中为肿瘤生长创造“非许可微环境”。然而，在MM的病理状态下，OBs的分化和功能受到严重抑制，削弱了这一保护机制。MM细胞还主动分泌含有抑制成骨分化信号的ncRNAs的EV，直接作用于BMSCs，阻止其分化为成熟的OBs，进一步加剧骨形成和骨吸收之间的失衡。
这些发现表明，EV相关的ncRNAs参与了MM细胞与骨谱系细胞之间的双向通讯。在此模型中，MM来源的EV货物可能促进破骨细胞分化并损害成骨细胞功能，而成骨细胞来源的miRNAs可能发挥抗骨髓瘤作用。这些相互作用的净效应可能导致MM骨病中观察到的骨吸收与骨形成之间的失衡。
**RNA相互作用因子和小RNA网络在骨细胞失衡中的作用**
小RNA网络（miRNAs、piRNAs和tsRNAs）与RNA修饰因子进一步整合，扰乱骨细胞平衡。例如，m6A阅读酶hnRNPA2B1促进特定miRNAs的加工和外泌体装载，这些miRNAs抑制成骨并增强破骨细胞分化，将表观转录组对小RNA的控制与MM诱导的骨病联系起来。
除了EV介导的细胞间通讯，特定的ncRNAs和RNA结合蛋白（RBPs）也在细胞内形成精确的调控网络，直接影响骨细胞的分化和功能。lncRNAs在抑制成骨分化中发挥直接作用。例如，在MM相关的BMSCs中表达的lncRNA HOXC-AS3可以与HOXC10 mRNA相互作用并增强其稳定性。HOXC10蛋白水平的上调抑制了BMSCs的成骨潜能。在动物模型中，使用siRNA技术沉默HOXC-AS3导致骨吸收标志物（CTX）减少和骨形成标志物（P1NP）增加，有效缓解了骨丢失。复杂的miRNA网络精细调节骨细胞平衡的核心信号轴——RANKL/OPG系统。例如，MM-EVs递送的miR-19a通过靶向SOCS1激活STAT3信号通路，促进破骨细胞生成，而同样来自MM-EVs的miR-214通过靶向ATF4抑制OB活性。这些小RNA分子共同形成了一个精细调节网络，破坏骨稳态。
这些ncRNAs的功能由RBPs介导。例如，m6A“阅读酶”蛋白HNRNPA2B1在MM中表达上调，可以识别m6A修饰的ncRNAs，介导它们分选进入EV分泌。这使得RBPs成为连接细胞内RNA修饰与细胞间信号传递的关键枢纽，将表观转录组变化转化为骨微环境中的病理功能。
**将RNA修饰与骨微环境动态联系起来**
RNA修饰本身也可能参与调控骨细胞的分化过程，可能将MM细胞内部的表观转录组失调与骨微环境的动态变化联系起来。m6A修饰在破骨细胞生成中起重要作用。研究已证实，包括METTL3在内的m6A相关酶参与调控破骨细胞分化。因此，MM细胞中METTL3的过表达不仅可能促进肿瘤生长本身，还可能促成骨重塑失衡。m5C修饰提示了从细胞内修饰到细胞外功能的可能机制联系。NSUN2介导的m5C修饰可以增强致癌lncRNA MALAT1的稳定性。随后，高水平的MALAT1可以被包装进外泌体并运输到破骨细胞，从而促进溶骨性病变的形成。
此外，成骨细胞功能的调控不容忽视。m6A去甲基化酶FTO对于维持骨量和保护OBs免受基因毒性损伤至关重要。在MM微环境中，FTO功能的失调可能直接导致OB功能受抑制，从而从另一个维度加剧骨破坏。
**耐药机制**
尽管新型疗法改善了MM的预后，但耐药性和复发仍是主要的临床挑战。基于上文介绍并总结于图1的RNA修饰框架，本节重点关注涉及m6A擦除酶、m6A写入酶和ncRNA介导调控环路的代表性耐药相关通路。
**化疗耐药中的擦除机制**
在m6A擦除酶中，FTO与MM中硼替佐米（BTZ）耐药有关。在BTZ耐药模型中，FTO去甲基化SOD2 mRNA并改变其稳定性，从而影响氧化应激适应性和药物反应。在报告的实验系统中，基因或药理学抑制FTO可以使MM细胞对BTZ恢复敏感。ALKBH5也与治疗反应有关。尽管大多数ALKBH5相关的化疗耐药机制已在非MM肿瘤中描述，但MM特异性证据表明，ALKBH5可以通过调节FOXM1上的m6A修饰来拮抗罗米地辛介导的抗骨髓瘤活性。
**药物耐药途径中的非编码RNA**
ncRNA介导的ceRNA环路也参与MM的耐药。例如，lncRNA H19在BTZ耐药的MM中表达上调，并通过H19/miR-29b-3p/MCL-1轴促进耐药。由于一般的miRNA海绵机制已广为人知，我们在此关注与疾病相关的耐药轴而非重述完整的ceRNA模型。circRNAs提供了ncRNA介导耐药的另一层面。circ_0000337在BTZ耐药的MM组织和细胞中升高，并通过调控miR-98-5p/DNA2 DNA修复轴维持耐药性。此外，特定的miRNAs与药物反应直接相关。例如，在对糖皮质激素（如地塞米松）耐药的情况下，miR-221/222表达增加可促进细胞存活，而miR-125b通过抑制p53通路赋予耐药性。
**维持药物耐药性的新兴RNA修饰**
除了m6A擦除酶，选定的RNA修饰写入酶也与耐药相关通路有关。m6A写入酶METTL3通过稳定lncRNA H19与BTZ耐药有关，后者又调控miR-184/CARM1轴。这个例子说明了RNA修饰酶如何汇聚于ncRNA介导的耐药环路。m7G在维持耐药性中的潜在参与在MM中应谨慎解释。目前缺乏直接证据将METTL1/WDR4介导的m7G与MM中的治疗耐药性联系起来。在非MM肿瘤模型中，包括耐药非小细胞肺癌，METTL1/WDR4已被涉及与耐药相关的翻译程序。这些发现为研究m7G依赖性翻译调控是否参与MM药物耐药提供了假设生成的理论基础，但尚未确立MM特异性的耐药机制。
总之，现有证据表明，RNA修饰调节因子和ncRNA网络可能通过相互关联的转录后机制促进耐药。在MM中，METTL3–H19相关通路和FTO-或ALKBH5相关机制提供了疾病相关调控环路的实例。然而，每条通路的相对贡献、其对治疗环境的依赖性及其治疗可操作性仍有待在MM特异性模型中界定。
**免疫微环境调控**
MM细胞并非孤立存在，而是与肿瘤免疫微环境（TIME）中的各种免疫细胞相互作用，最终形成有助于肿瘤逃避免疫监视的免疫抑制状态。RNA修饰代表了一个额外的调控层面，可能影响肿瘤免疫原性和免疫细胞功能，从而以环境依赖的方式促成免疫逃逸表型；代表性免疫相关机制的证据水平总结于图1。
**m5C修饰在塑造免疫特征中的作用**
m5C RNA修饰的整体模式与MM的免疫微环境特征密切相关。对MM患者样本的系统分析发现，m5C调节因子（包括写入酶NSUN2、擦除酶TET家族和阅读酶ALYREF等）的表达谱可以将患者分为不同的分子亚型，这些亚型表现出截然不同的免疫浸润特征。一项研究通过基于m5C调节因子表达模式的聚类分析，成功将MM患者分为三个独立的“m5C簇”。这三个簇在免疫细胞浸润水平、免疫相关通路活性和代谢特征方面表现出显著差异。例如，一个簇表现出“免疫热”表型，其特征是免疫细胞浸润程度更高，免疫应答和代谢相关通路更活跃。这些发现表明，细胞内m5C调节因子模式可能与肿瘤免疫可见性差异有关。基于这些发现，研究人员构建了“m5C评分”系统，该系统可以量化每位患者的m5C修饰模式，并有效区分高风险和低风险患者。重要的是，该评分与不同的免疫微环境景观相关，为预测免疫治疗反应提供了潜在的新生物标志物。
**免疫逃逸策略中的多种RNA调节因子**
除了MM中报道的m5C相关免疫表型外，其他RNA修饰调节因子也可能影响肿瘤免疫，尽管MM特异性证据在不同机制间存在显著差异。m6A阅读酶YTHDF1在非MM肿瘤免疫模型中被证明可促进树突状细胞中溶酶体蛋白酶mRNA的翻译，从而促进抗原降解并损害交叉呈递。在这些模型中，YTHDF1的基因敲除增强了CD8+ T细胞反应并改善了免疫治疗效果。类似YTHDF1依赖的抗原呈递机制是否在MM相关的树突状细胞中运作尚不清楚。因此，该通路在此作为具有潜在相关性的免疫调节机制进行讨论，而非MM验证的免疫逃逸通路。
RNA修饰也可能调控免疫检查点表达，但MM特异性机制仍定义不足。MM细胞上的PD-L1表达是已确立的免疫逃逸机制。然而，RNA修饰调节因子是否直接控制MM中的PD-L1表达或免疫检查点反应性仍不清楚。在胃癌模型中，据报道METTL3通过YTHDF2依赖性降解PD-L1 mRNA来促进PD-L1表达降低。这一发现暗示了m6A调控与免疫检查点控制之间可能的联系，但MM中的直接验证仍然需要。
对于m7G，目前的免疫相关证据主要来自泛癌分析而非MM特异性研究。这些分析将m7G调节因子表达模式与多种肿瘤类型中的免疫细胞浸润（包括CD8+ T细胞和调节性T细胞）相关联。此类观察表明METTL1/m7G可能以环境依赖的方式影响肿瘤-免疫相互作用，但在MM患者来源样本和功能性免疫模型验证之前，它们应被视为针对MM的假设生成性内容。
总之，现有证据表明，RNA修饰调节因子可能影响肿瘤-免疫相互作用的多个步骤，包括抗原呈递、免疫检查点调控和免疫细胞浸润。然而，证据强度因修饰类型和疾病环境而异。在MM中，基于m5C调节因子的免疫亚型目前提供了最直接的疾病相关证据，而YTHDF1介导的抗原呈递、METTL3/YTHDF2依赖的PD-L1调控和METTL1/m7G相关的免疫浸润在很大程度上是从非MM模型推断而来。这些机制为未来的MM免疫学研究提供了可检验的假说，但尚不应被视为已确立的MM特异性免疫逃逸环路。
**RNA修饰在多发性骨髓瘤中的治疗潜力**
基于RNA修饰在MM相关病理过程中的新兴作用，靶向表观转录组代表了一个潜在的治疗方向。构成RNA修饰机制的“写入酶”、“擦除酶”和“阅读酶”，以及功能失调的非编码RNA本身，代表了可能补充现有MM疗法的潜在可药用调控节点。在以下部分，我们讨论靶向RNA修饰写入酶、擦除酶、阅读酶和致病性ncRNA环路的代表性治疗策略，同时强调大多数方法仍处于临床前或假设生成阶段，需要MM特异性验证。
**潜在的治疗靶点**
*RNA修饰写入酶抑制剂*：因为RNA修饰写入酶催化可能调控疾病相关转录本的甲基化标记，它们作为潜在治疗靶点引起了关注。在MM中，据报道METTL3在临床前模型中支持恶性表型，使其成为进一步治疗研究的候选靶点。临床前研究表明，通过遗传手段（如shRNA）或药理学方法（如使用METTL3抑制剂二甲双胍）抑制METTL3功能，可有效抑制MM细胞增殖并诱导其凋亡。更重要的是，首个口服、高选择性的METTL3抑制剂STC-15已进入实体瘤患者的I期临床试验，并在急性髓系白血病（AML）的临床前模型中显示疗效，为其在MM中的临床研究应用提供了有力支持。
*RNA修饰阅读酶调节剂*：“阅读酶”蛋白是识别RNA修饰并执行下游生物学功能的关键效应因子，因此调控其功能也成为一种可行的治疗策略。IGF2BP家族是重要的m6A阅读酶，其中IGF2BP1在具有高危特征（如1号染色体长臂增益，1q+）的MM患者中特异性高表达，并与不良预后相关。IGF2BP1通过识别和稳定关键细胞周期调节因子（如CDC5L）的m6A修饰mRNA来促进MM细胞增殖。临床前研究表明，小分子抑制剂BTYNB可以有效抑制IGF2BP1的功能，下调CDC5L表达，并在体外和体内模型中显著抑制1q+ MM细胞的生长，验证了IGF2BP1作为高危MM亚群可药用靶点的潜力。
*RNA修饰擦除酶抑制剂*：鉴于已报道的m6A擦除酶如FTO和ALKBH5在MM进展和耐药中的促疾病作用，开发其抑制剂也具有重要临床价值。临床前研究表明，药理学或基因靶向FTO可以抑制MM生长，并可能在实验模型中增强对硼替佐米的敏感性。然而，FTO抑制是否在MM中与蛋白酶体抑制剂产生正式的药理学协同作用仍有待确定。尽管这些靶点的特异性抑制剂大多仍处于开发早期阶段，但这些研究为靶向m6A去甲基化酶治疗MM提供了概念验证支持。
*靶向非编码RNA的干预*：直接靶向功能失调的非编码RNA是另一种精确治疗策略。反义寡核苷酸（ASOs）是该领域最成熟的技术之一。在MM中高表达的lncRNA MALAT1可以被新型锁核酸（LNA）gapmeR ASOs有效靶向。这些ASOs可以引导RNase H特异性降解MALAT1，从而抑制蛋白酶体机器的表达，增加细胞内活性氧（ROS）水平，并最终诱导MM细胞凋亡。这一策略已在MM异种移植小鼠模型中得到验证。此外，小干扰RNA（siRNAs）、miRNA模拟物和miRNA拮抗剂（antagomirs）也为调节MM中的ncRNA网络提供了丰富的工具箱。
*靶向新兴RNA修饰*：随着对m7G生物学兴趣的增加，METTL1在几种非MM恶性肿瘤中已成为候选治疗靶点，在这些肿瘤中，它与增殖相关转录本的翻译改变有关。在AML等血液系统恶性肿瘤中，抑制METTL1与减少肿瘤增殖和增强化疗敏感性相关。然而，METTL1是否在MM中代表一个可治疗的靶点尚不清楚，需要MM特异性验证。
**新型治疗策略**
将RNA修饰生物学转化为临床有用的疗法，不仅需要选择性的靶向药物，还需要适当的递送系统和经过仔细验证的联合策略。
*仿生递送
