**目的** 骨转移( BM)显著影响肺腺癌( LUAD)患者的预后。本研究旨在基于瘤内和瘤周影像组学特征，构建并验证一个用于预测T1期原发肿瘤LUAD患者骨转移风险的预测模型。**材料与方法** 本研究回顾性纳入了来自两家医疗中心的392例经病理确诊的LUAD且原发肿瘤为T1期的患者（训练队列：n = 217，内部验证队列：n = 93，外部验证队列：n = 82）。通过单因素和多因素分析确定了临床影像学模型的独立风险因素。从训练队列的CT图像中，在大体肿瘤体积( GTV)和瘤周肿瘤体积( PTV)提取影像组学特征，以建立瘤内和瘤周影像组学模型。将最优的影像组学模型与临床影像学特征结合，构建一个列线图( nomogram)。使用曲线下面积( AUC)、校准曲线和决策曲线分析( DCA)评估模型性能。**结果** 在392例T1期LUAD患者中，有147例发生了骨转移。临床影像学模型包含了三个预测因子：淋巴结肿大、胸腔积液和癌胚抗原( CEA)水平。PTV（-3至3毫米）影像组学模型显示出较高的判别性能，在外部验证队列中的AUC为0.810（95%置信区间：0.712–0.908）。列线图模型表现出最高的判别性能，AUC为0.884（95%置信区间：0.715–0.946），且显示出可接受的校准度。**结论** 在这项针对T1期LUAD患者的回顾性双中心队列研究中，结合了临床影像学特征和影像组学特征的列线图在基线评估时对同步骨转移风险分层显示出潜在价值。在广泛临床应用之前，仍需在更大、更具代表性的队列中进行进一步验证。
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。随着低剂量螺旋CT( LDCT)筛查的普及，肺内≤3厘米结节的检出率提高，这类结节通常预后良好。然而，由CT发现的T1期原发肿瘤的肺癌并不总是意味着早期疾病，其可能表现出影像学上无法立即察觉的侵袭性特征。研究表明，超过20%的小型肺癌可能发生淋巴结或远处转移，这会显著恶化患者预后，尤其是在最常见的组织学亚型肺腺癌( LUAD)中。
在LUAD患者中，骨转移( BM)的发生率高于其他亚型，是决定生存期和生活质量的关键因素，BM确诊后的中位总生存期不足1年。BM常导致骨骼相关事件( SREs)，包括病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，进一步损害生存和功能状态。因此，早期发现BM对于优化治疗策略至关重要。
目前BM的诊断主要依赖影像学检查。虽然单光子发射计算机断层成像( SPECT/CT)仍是疑似BM的首选检查，但其有限的特异性限制了诊断准确性。更先进的技术，如磁共振成像( MRI)和正电子发射断层成像/计算机断层成像( PET/CT)，虽然具有更高的敏感性和特异性，但其高昂的成本和有限的可获得性阻碍了其作为常规筛查的应用。因此，美国国家综合癌症网络( NCCN)的筛查指南并不推荐对无症状的肺癌患者进行影像学评估。
组织病理学活检可提供局部的肿瘤表征，而影像组学则能对肿瘤及其微环境进行整体评估。基于CT的影像组学不仅在区分良恶性病变中有用，还被证明在肿瘤学场景中的预后评估和风险分层方面具有价值。然而，先前的研究主要集中于瘤内特征或临床影像学数据，常常忽略了瘤周微环境——这是驱动侵袭、扩散和复发的关键因素。组织病理学证据证实，LUAD通过血管、淋巴和气道途径扩散，且肿瘤外浸润与不良预后的相关性比原发肿瘤本身更强。因此，瘤周影像组学特征可作为有价值的影像生物标志物，以增强常规的BM检测，尤其是在缺乏明确生物标志物的LUAD中。
本研究旨在收集两家中心的T1期原发肿瘤LUAD病例，构建肿瘤内部和周围不同区域的影像组学模型。研究将评估临床影像学模型、最优影像组学模型以及列线图模型在预测T1期原发肿瘤LUAD患者BM状态方面的价值。
为开展这项研究，研究人员采用了一项回顾性、多中心队列研究设计。样本来源于两个医疗中心（中南医院和武汉中心医院）经病理确诊的、基线CT图像可用的T1期LUAD患者。研究的关键技术方法主要包括：首先，对CT图像进行预处理以标准化体素强度和分辨率；其次，在预处理后的CT图像上，由两名放射科医师手动勾画肿瘤的大体肿瘤体积( GTV)，并利用软件自动扩展生成不同径向距离的瘤周体积( PTV)；随后，使用PyRadiomics工具包从勾画好的所有感兴趣体积( VOI)中提取包括一阶统计、形态、纹理和小波变换在内的高通量影像组学特征；最后，通过组内相关系数( ICC)筛选稳定性特征，并采用最小冗余最大相关( mRMR)算法和最小绝对收缩和选择算子( LASSO)回归进行特征选择，构建了多个瘤内和瘤周影像组学模型，并与基于逻辑回归的临床影像学模型结合，最终形成列线图模型。模型性能通过AUC、校准曲线和DCA进行评估，并在外部队列中进行了独立验证。
研究结果主要分为以下几个部分：
**基线特征与临床影像学模型开发**
回顾性收集了两个中心共392例符合条件的LUAD病例。训练队列（n=217）、内部验证队列（n=93）和外部验证队列（n=82）的基线特征详见表1。在训练队列中，单因素分析显示CEA水平、肿瘤位置、淋巴结肿大、气道充气征和胸腔积液与BM状态显著相关（p < 0.05）。将这些显著变量纳入多因素逻辑回归模型后，结果显示淋巴结肿大（OR=6.12，p < 0.001）、胸腔积液（OR=8.87，p < 0.001）和CEA升高（OR=7.01，p < 0.001）是BM的独立预测因子，构成了临床影像学模型。
**影像组学模型的开发与性能**
从每个VOI中提取了1688个影像组学特征。经过稳定性筛选（ICC ≥ 0.85）和两步特征选择（mRMR和LASSO）后，最终用于构建GTV、PTV（-3至3毫米）、PTV（0–3毫米）、PTV（0–6毫米）和PTV（0–9毫米）模型的特征数分别为6、6、7、11和17个。所有队列的性能评估均显示，PTV（-3至3毫米）影像组学模型性能最优，其AUC在训练、内部和外部验证队列中分别为0.800、0.822和0.810。值得注意的是，在外部验证队列中，其性能显著高于GTV和其他瘤周模型（所有p < 0.05）。
**联合列线图的开发**
将临床影像学模型中的独立预测因子（淋巴结肿大、胸腔积液、CEA）与最优的PTV（-3至3毫米）模型的影像组学评分相结合，构建了一个综合性的列线图（图4a）。该列线图可用于计算个体发生BM的总分及对应概率。校准分析显示，在所有队列中，预测概率与观察概率之间具有可接受的一致性，校准曲线与理想线大致吻合。
**模型性能的验证与比较**
对临床影像学模型、影像组学（PTV [-3至3毫米]）模型和联合列线图模型的判别性能进行了严格验证。联合列线图在所有队列中均达到了最高的AUC值：训练队列为0.904，内部验证队列为0.860，外部验证队列为0.884。在外部验证队列中，其AUC显著优于临床影像学模型（AUC: 0.784，p < 0.05）和影像组学模型（AUC: 0.810，p < 0.05）。
**临床应用与案例示例**
决策曲线分析( DCA)显示，在10%–70%的阈值概率范围内，列线图模型通常比其他两个模型获得更高的净获益。与单独使用临床影像学模型相比，联合模型在外部验证队列中的综合判别改善度( IDI)为0.185（95% CI: 0.056–0.382），表明加入影像组学特征后模型的判别能力有所提升。最后，研究展示了两个说明性案例，证明了该列线图的临床适用性。
讨论部分指出，本研究开发了一种针对T1期LUAD患者的综合性影像组学分析，涵盖了肿瘤内部和瘤周区域。通过整合最优的影像组学模型与关键的临床影像学变量（淋巴结肿大、胸腔积液和CEA水平），开发了一个个性化的列线图，用于量化BM风险。这一非侵入性模型可能在特定的临床环境中支持基线风险分层。研究确定了CEA升高、胸腔积液和淋巴结肿大是T1期LUAD中BM的重要危险因素。瘤周区域定义在肿瘤边界内外3毫米范围内（PTV [-3至3毫米]），该模型表现出最优的预测性能，表明同时纳入肿瘤成分和瘤周增量信息能显著提高预测准确性。高阶小波变换特征的相关性可能在于其能够捕捉细胞和血管水平的空间异质性。然而，这些特征更应被解释为侵袭和扩散易感性表型的影像替代物，而非直接反映骨转移特异性的分子事件。研究也指出其局限性，包括回顾性设计带来的选择偏倚、外部验证队列相对较小、仅限于非增强CT图像等，因此需要在未来更大规模的前瞻性多中心研究中进一步验证。
结论部分原文翻译如下：**结论**，总之，在这项针对T1期原发肿瘤LUAD患者的回顾性双中心队列中，联合列线图在基线评估时对同步骨转移风险分层显示出有希望的性能。其最大的潜在临床应用价值可能在于那些仅凭标准临床评估无法明确确定是否需要额外针对BM的影像学检查的患者。然而，鉴于研究人群经过选择且外部验证队列相对较小，在广泛临床应用之前，仍需在更大、更具代表性的独立数据集中进行进一步验证。
