体重指数与代谢健康状态对卒中风险的关联：基于时间更新协变量的大型前瞻性队列研究

全球超重与肥胖的患病率正在上升，近期研究已证实脂肪过多（adiposity）对卒中风险具有独立贡献。然而，与脂肪过多相关的风险升高如何与包括代谢健康在内的其他因素相联系，尚未被充分阐明。研究人员分析了Northern Sweden Health and Disease Study中的132,045名参与者，这些参与者在1985–2022年间接受了重复健康检查。卒中事件通过国家登记系统识别。体重指数（BMI）同时以连续变量（样条函数，splines）和分类变量〔世界卫生组织（WHO）定义〕建模。采用具有时间更新协变量的Cox模型估计风险比（HRs），并使用机器学习方法〔极端梯度提升加速失效时间模型（XGBoost-AFT）〕评估复杂关系。在中位随访20.2年（267万人年）期间，共发生7,493例卒中。在完全调整模型中，与正常体重相比，超重（HR：1.14；95% CI：1.08–1.20）和肥胖（HR：1.36；95% CI：1.27–1.45）均可独立增加卒中风险。较差代谢健康状态同样与卒中风险升高显著相关（HR：1.41；95% CI：1.34–1.49）。肥胖合并较差代谢健康状态者具有最高风险（HR：1.79；95% CI：1.67–1.93）。年龄修饰较高BMI与卒中风险之间的关联（交互作用p = 0.007），且这种关联在较年轻年龄段更强。机器学习分析证实了BMI与卒中风险之间的关系模式。总之，超重和肥胖与卒中独立风险相关，即使在较年轻且代谢健康的个体中亦然。

该文发表于《Scientific Reports》，依托瑞典北部大型人群前瞻性队列，系统评估体重指数（BMI）与代谢健康对卒中发生风险的独立及联合作用。研究背景在于：全球超重和肥胖流行持续加剧，而既往研究虽普遍支持肥胖增加卒中风险，但其作用是否独立于高血压、血脂异常、糖代谢异常等代谢因素，尚存争议。“代谢健康型肥胖”是否真正低风险，也是当前流行病学与心脑血管预防领域的重要问题。既往研究结论不一致的原因之一，在于BMI、代谢状态、年龄与性别之间可能存在复杂交互作用，且代谢健康并非静态特征，而是会随时间变化。因此，有必要在具有长期随访和重复测量信息的人群中，对BMI与卒中风险进行时间动态分析。

研究人员基于Northern Sweden Health and Disease Study，纳入132,045名至少接受过一次健康检查的参与者，分析1985年至2022年间的重复测量资料，并通过国家卒中登记和患者登记系统识别卒中结局。研究显示，BMI与卒中风险总体呈U形关系，最低风险大致位于BMI 21–22 kg/m²。在多变量充分调整后，超重和肥胖相较正常体重仍与卒中风险升高显著相关，说明较高BMI不仅通过代谢异常间接影响卒中，也具有独立风险贡献。代谢健康不良同样是强有力的独立危险因素。进一步联合分析表明，肥胖合并代谢健康不良者风险最高，而即便是代谢健康的肥胖者，其卒中风险仍高于代谢健康的非肥胖者。这一结果直接挑战了“无代谢并发症肥胖具有良性临床意义”的观点。年龄还对BMI相关风险产生修饰作用：肥胖相关卒中相对风险在年轻人中更明显，随年龄增长而减弱。研究意义在于，卒中一级预防不应仅聚焦传统代谢异常人群，也应重视体重管理，尤其在年轻成人中尽早干预。

在方法上，研究主要采用以下关键技术路线：首先，基于NSHDS队列重复健康检查数据构建时间更新暴露与协变量；其次，使用计数过程形式的Cox比例风险模型分析BMI、代谢健康与卒中发生时间的关系，并以自然样条（natural splines）处理非线性关联；再次，通过交互项检验年龄、性别等因素的效应修饰；随后进行限制末次检查后15年随访的敏感性分析；最后，采用XGBoost-AFT机器学习生存模型并结合SHAP值解释变量对卒中无事件生存时间预测的贡献。卒中结局来源于Riksstroke及瑞典国家患者登记系统。

以下为研究结果解读。

Study population
研究最终纳入208,945次健康检查记录，对应132,045名个体，其中相当部分参与者接受了两次及以上检查，使研究能够动态更新BMI、代谢状态及其他协变量。总随访时间为2,672,282人年，中位随访20.2年。随访期间共发生7,493例卒中，其中985例为脑内出血。基线时平均年龄46.3岁，平均BMI为26.0 kg/m²，38.7%的参与者存在代谢健康不良。人群中45.0%为正常体重，38.5%为超重，15.7%为肥胖。超重和肥胖组中，男性、既往吸烟者、代谢健康不良者及较低教育水平者占比更高。

Risk of stroke
研究围绕BMI与卒中风险的关系进行了未调整分析和调整分析，并进一步评估了效应修饰及联合效应。

Unadjusted analysis of BMI and stroke risk
将BMI作为连续变量并采用自然样条建模后，研究人员观察到BMI与卒中风险之间存在U形关联。风险最低点位于BMI 21–22 kg/m²附近，当BMI低于20 kg/m²或高于25 kg/m²时，卒中风险均上升。这一结果支持采用WHO BMI分类进行后续风险分层。单因素Cox回归显示，与正常体重相比，超重和肥胖分别与更高的卒中风险相关，提示体重偏高与卒中发生存在显著粗关联。

Adjusted analysis of BMI and stroke risk
在同时纳入BMI和代谢健康的多变量模型中，超重、肥胖及代谢健康不良均与卒中风险升高独立相关。进一步纳入年龄、性别、教育程度、吸烟状态和体检年代等混杂因素后，超重和肥胖的效应有所减弱，但仍保留统计学显著性，表明其影响并不能完全由代谢危险因素和社会人口学因素解释。年龄是极强的风险决定因素，每增加10岁，卒中风险平均约增加至原来的2.22倍。研究同时发现年龄与卒中风险的关系具有非线性特征，大约50岁后风险升高趋势明显加快。体重过低组亦观察到风险升高，但由于人数较少，估计精度相对有限。

Effect modification
通过在完全调整模型中加入BMI与年龄的交互项，研究发现肥胖相关卒中风险随年龄增长而下降，交互作用具有统计学意义。具体而言，与同年龄正常体重者相比，30岁肥胖者的风险比为1.96，而到80岁时下降至1.00。这表明肥胖对卒中的相对风险影响在年轻年龄段更为突出。相比之下，BMI与性别、代谢健康、吸烟、教育程度及日历时期之间未观察到显著交互，提示BMI升高对卒中风险的相对影响在这些分层中总体较为一致。

Combined effects of obesity and metabolic health
研究构建了肥胖与代谢健康的四分类联合变量，以评估两者的组合效应。结果显示，BMI与代谢健康之间无显著交互作用，更符合乘法效应模式，即肥胖在代谢健康良好和代谢健康不良人群中均会带来相似方向的相对风险增加。与代谢健康良好的非肥胖人群相比，肥胖且代谢健康不良者风险最高；非肥胖但代谢健康不良者风险也显著升高；而代谢健康良好的肥胖者同样存在风险增加。该结果说明，肥胖和代谢功能异常分别独立促进卒中发生，二者叠加时疾病负担最大。

Proportional hazard assumption and sensitivity analyses
研究人员通过log(-log)生存图未发现比例风险假设存在明显违背。为评估长期未更新暴露信息可能造成的错分偏倚，研究进一步将随访限制至末次健康检查后15年。敏感性分析结果与主分析一致，且肥胖和代谢健康不良的效应估计略有增强，提示主要发现具有较好的稳健性，也说明时间更新设计有效减少了基线单次测量带来的信息偏差。

Machine learning results
在传统统计模型之外，研究还应用了XGBoost-AFT生存模型对卒中无事件生存时间进行预测，验证集C-index为0.78，说明模型具有较好的区分能力。变量重要性分析显示，年龄、体检年代和代谢健康是最重要的预测因素，BMI亦具有明确贡献，尽管单次分裂增益低于前述变量。基于SHAP值的解释分析进一步揭示，BMI与卒中风险之间存在非线性关系，其模式与Cox样条模型所示U形关联高度一致。肥胖对应最明显的不利SHAP值，提示其与更高卒中预测风险相关；体重过低和超重则表现为较温和的风险升高。

讨论部分指出，本研究在大样本、长期随访和重复测量框架下，较为有力地证明了超重和肥胖对卒中风险的独立贡献，并证实代谢健康不良是更强的独立危险因素。研究结果与既往提示“肥胖相关卒中风险部分经代谢因素介导、但并非完全由其解释”的文献一致。代谢健康型肥胖仍具有较高卒中风险，支持肥胖可能通过慢性炎症、促血栓机制及血管直接损伤等传统危险因素之外的途径发挥作用。同时，非肥胖但代谢健康不良者风险增高，说明卒中风险评估不能仅依赖BMI。年龄异质性结果提示，青年和中年阶段可能是肥胖相关卒中预防的关键窗口。研究优势包括前瞻性设计、全国登记结局确认、时间更新协变量以及机器学习与传统生存模型的互相印证。局限性则包括观察性研究固有的残余混杂可能、代谢健康二分类定义可能简化异质性心代谢谱、BMI无法区分脂肪和瘦体重或反映脂肪分布，以及卒中亚型未作充分分层分析。尽管如此，整体结论具有一致性和稳健性。

结论部分可译为：较高BMI仍然是卒中的重要且独立的危险因素，即使在代谢状况良好的个体中也是如此。这些发现对“无代谢并发症的肥胖在临床上属于良性状态”这一观点提出挑战，并强调应将控制过量体重作为卒中一级预防的重要组成部分。