综述：将血小板活化与抗磷脂综合征联系起来的新机制

作者：Marina Camera、Elena Tremoli、Paola A Lonati、Pier L Meroni

意大利米兰大学药学科学系

抗磷脂综合征（APS）是一种血栓炎症性疾病，其中抗磷脂抗体（aPL），尤其是抗β2GPI抗体，会引发复杂的、分级的血小板活化过程，这一过程将免疫信号传导与凝血机制相结合。临床研究和多参数流式细胞术的证据表明，尽管进行了抗凝治疗，患者体内仍存在持续的高凝状态，表现为组织因子阳性（TF^pos）血小板增多、TF^pos血小板-白细胞聚集体数量增加以及经典黏附分子（P选择素、活化αIIbβ3）的表达增强。这些异常与高风险的aPL特征相关，可能增加了传统凝血生物标志物无法检测到的潜在血栓风险。

致病性的抗β2GPI抗体——尤其是针对其第1结构域的IgG抗体——能够在没有完全黏附活化的情况下诱导选择性的早期促凝性TF^pos血小板表型。这种表型主要依赖于外周ApoER2信号通路，而非骨髓驱动的巨核细胞编程。炎症介质（尤其是IL-6）作为关键放大因子，使TF^pos血小板表型发展为更广泛的血栓炎症反应，包括P选择素表达、整合素活化、磷脂酰丝氨酸暴露以及多细胞免疫血栓单位的形成。基于组学的分析证实，这些血小板处于长期激活状态，其抑制性检查点（如CD73-腺苷-cAMP通路）功能失调，ADP/P2Y₁₂信号通路增强，膜重塑有利于促凝反应。

TF^pos血小板成为评估血栓倾向的生物学标志物候选者，并具有潜在的治疗靶点。体外实验数据显示，阿司匹林和P2Y₁₂抑制剂能同时抑制血小板的黏附和促凝反应，而羟氯喹仅能调节经典活化标志物而不影响血小板相关的TF表达。这些发现表明血小板的黏附和促凝功能是可区分的，支持精准医疗的理念，即通过定量检测和针对性抑制TF^pos血小板来减轻基础的高凝状态和APS相关的血栓风险。

引言

抗磷脂综合征（APS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其特征是反复出现静脉、动脉或微血管血栓形成，以及与持续存在的抗磷脂抗体（aPL）相关的妊娠并发症。血管和产科表现可能同时出现，但也存在孤立的临床表现。APS可以作为原发性疾病出现，也可与其他自身免疫性疾病（尤其是系统性红斑狼疮SLE）共存。在aPL中，针对β2-糖蛋白I（β2GPI）的抗体，尤其是β2GPI依赖性抗体，被认为是主要的致病因素，它们通过与血管、胎盘和循环血细胞的相互作用促进促凝和促炎反应。早期的病理模型主要关注内皮功能障碍和凝血异常，包括抗凝途径紊乱和凝血酶生成增加。尽管这些机制已被证实，但它们仍无法完全解释APS表型的多样性、血栓事件的偶发性，以及在无明显血管损伤情况下的血栓形成现象。

APS越来越被认作是一种典型的免疫血栓性疾病，其中先天性和适应性免疫反应与血小板活化及凝血途径相互作用，共同驱动病理性的血栓形成。在这种机制下，血栓形成是免疫系统和血管系统协调作用的结果，而不仅仅是高凝状态的最终表现。血小板在免疫信号传导、炎症放大以及凝血复合物组装中起着核心作用。

血小板在APS的发病机制中起着关键作用，因为它们能迅速响应免疫刺激，与白细胞和内皮细胞相互作用，并提供磷脂表面促进凝血酶生成。重要的是，血小板是最早接触aPL的循环细胞之一，越来越多的证据表明aPL可以直接激活血小板，促进促凝表型的形成。临床实践中，低剂量阿司匹林被用于高风险aPL患者的初级预防。尽管标准抗凝策略（包括低剂量阿司匹林和维生素K拮抗剂）能显著降低血栓复发率，但仍有可能发生血栓事件，这提示治疗过程中上游的免疫介导的血小板活化及TF依赖性促凝途径可能持续存在。

本文综述了APS中血小板介导的机制，重点包括：(i) 促炎和促凝血小板表型，包括血小板相关的组织因子（TF）及TF^pos血小板-白细胞聚集体作为多细胞“免疫血栓单位”；(ii) 这些过程的信号传导机制；(iii) 其潜在的药物治疗方法。

节选内容

支持血小板参与抗磷脂综合征的临床证据

多项临床观察表明，aPL患者和APS患者体内存在持续的血小板活化（图1）。与健康对照组相比，APS患者的循环血小板活化标志物（如可溶性P选择素（CD62P）、β-血栓球蛋白、血小板因子4（PF4/CXCR4）、血小板来源的细胞外囊泡及血小板-白细胞聚集体）水平显著升高。

抗磷脂抗体直接激活血小板

血小板逐渐被认识到是具有特定受体的免疫响应细胞，这些受体使它们能够感知炎症信号和免疫复合物，并将这些信号转化为止血反应。在APS中，抗β2GPI抗体与血小板膜上的β2GPI结合，尤其是在负电荷磷脂存在的情况下。多种血小板受体参与这一过程，包括糖蛋白Ibα（GPIbα）、ApoER2和Fcγ受体IIA。

TF^pos血小板作为促凝亚群

TF是外源性凝血途径的主要启动因子，也是连接炎症和血栓形成的核心分子枢纽。虽然传统上认为TF仅存在于血管壁损伤时，但越来越多的证据表明，血液中存在与循环细胞和细胞外囊泡相关的TF。其中，血小板相关的TF在血栓炎症性疾病中尤为重要。

局限性、争议及转化医学挑战

尽管越来越多的机制学和转化医学证据支持血小板在APS中的作用，但仍存在一些局限性和争议。APS在临床上具有异质性，表现为不同的血栓和产科表现，aPL特征也各不相同，且常与其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）共存。本文讨论的机制主要基于原发性APS的研究，可能无法完全反映所有疾病的具体病理过程。

结论

APS是一种典型的免疫血栓性疾病，其中血小板在自身免疫、炎症和凝血途径之间起到核心作用。越来越多的临床和转化医学证据表明，APS患者存在持续的血小板活化状态，这一状态不仅可通过可溶性生物标志物检测到，还可通过细胞特异性分析（如TF^pos血小板和TF^pos血小板-白细胞聚集体）得到证实。这些多细胞结构可能具有重要的病理功能。

作者贡献声明

Marina Camera：概念构思、撰写、审稿与编辑。Elena Tremoli：概念构思、撰写、审稿与编辑。Paola Adele Lonati：概念构思、撰写、审稿与编辑。Pier Luigi Meroni：概念构思、撰写、审稿与编辑。

在撰写本文期间，作者使用ChatGPT辅助制作了手稿中的图表。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

作者声明没有利益冲突。