脂质体是现代纳米医学中发展最为成熟的给药技术之一，具有高生物相容性、结构多样性与表面活性，可同时包载亲水性和疏水性药物。尽管其在药物治疗中已成功用于改善药代动力学并降低全身副作用，但传统脂质体依赖包括增强渗透滞留（EPR）效应在内的被动靶向机制将药物递送至靶部位，存在体内非特异性分布的高风险。相比之下，糖基功能化脂质体是一种受生物学启发的给药方法，其利用糖-受体相互作用的天然特异性实现器官或细胞特异性的药物递送。本综述全面阐述了决定给药系统生物性能与稳健性的配体筛选、表面修饰、偶联化学及关键质量属性。文中展示了器官特异性给药系统，包括靶向大脑的葡萄糖、甘露糖或壳聚糖功能化脂质体，靶向肝细胞的半乳糖或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）系统，以及分别靶向肿瘤或免疫系统的透明质酸、岩藻糖或唾液酸功能化脂质体。多配体系统、刺激响应系统及可生物降解糖基表面的最新进展表明，这类系统有望通过调控糖基的呈递方式来控制给药系统中的药物活性。此外，研究人员还探讨了糖基给药系统在合成、稳定性及安全性方面的挑战，并指出未来的研究方向将聚焦于糖组学、受体研究与微流控工程，以开发具有疾病响应性、器官特异性及靶向给药能力的新型仿生给药系统。
引言部分回顾了脂质体作为治疗剂载体的发展历程，指出自20世纪60年代被发现以来，脂质体因其两亲性可包载亲水性药物于水性内核、疏水性药物于脂质双层，加之良好的生物相容性和可降解性，成为主流纳米载体。然而传统脂质体静脉注射后易被血液循环中的调理素蛋白识别，继而被单核吞噬细胞系统（MPS）主要在肝脏和脾脏快速清除，循环半衰期受限。长循环“隐形”脂质体的开发通过在表面接枝聚乙二醇（PEG）形成空间水合层，减少调理素结合，将循环时间从数分钟延长至数小时甚至数天。得益于长循环特性，隐形脂质体可利用EPR效应实现被动靶向，但该效应依赖于肿瘤类型、位置及生理状态，且无法区分靶器官内病变与健康细胞，因此主动靶向策略成为研究重点。碳水化合物因可模拟机体生理识别机制，成为极具吸引力的靶向配体类别，其通过与细胞表面特异性表达的糖结合蛋白或转运体相互作用，实现选择性内吞，兼具生物相容性、非免疫原性及跨生物屏障能力。
概述部分系统阐述了糖基功能化脂质体的设计核心，强调配体密度、取向及偶联方式对靶向效率的决定性作用。配体密度需优化以避免受体结合不足或载体失稳；配体需向外伸展以实现“锁钥”式识别，间隔基化学可通过柔性连接子提升受体可及性；糖簇效应可通过多价呈递增强受体亲和力。偶联方法中，静电吸附法如壳聚糖包衣虽简便但血清中易解吸附，共价偶联法包括碳二亚胺催化酰胺键、马来酰亚胺-硫醇点击化学等可提供更高循环稳定性，而脂质-配体缀合物插入预成型脂质体（post-insertion）的方法可在控制配体化学计量的同时不破坏包封物完整性。质量评价除粒径、电位等基础参数外，还需通过荧光标记、凝集素结合实验、核磁共振（NMR）及表面等离子体共振（SPR）验证配体密度、取向、结合动力学及生物活性，同时需关注糖链异质性、蛋白冠形成导致的配体遮蔽及批次间一致性等关键质量属性（CQA）。
制备技术部分介绍了三类糖基脂质体构建策略：一是直接配方法，将合成糖脂或糖聚合物与磷脂/胆固醇共组装，确保糖头基位于外层；二是后功能化法，通过Staudinger连接、肟形成、还原胺化等化学选择性连接技术，在温和条件下将糖分子共价接枝到预成型脂质体表面，实现从单糖到复杂寡糖的可控修饰；三是多糖包衣法，通过疏水修饰（如胆固醇、棕榈酰基）将天然多糖插入脂质双层，形成保护性糖壳，既可提升载体物理化学稳定性、减少药物泄漏，又能通过多糖特异性受体实现靶向，如甘露聚糖靶向树突状细胞与巨噬细胞，透明质酸靶向CD44高表达细胞。
脑靶向递送部分聚焦跨越血脑屏障（BBB）的策略。首先分析了BBB的多重防御体系，包括血-肿瘤屏障（BTB）、血-脑脊液屏障（BCSFB）、脑脊液-脑界面、脑膜屏障、外排转运系统、脑间质基质及胶质瘢痕等，指出不同病理状态下屏障特性的异质性。针对BBB穿透，葡萄糖与甘露糖功能化脂质体通过靶向脑内皮细胞高表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）实现转胞吞，研究证实该策略可提升槲皮素、替莫唑胺、质粒DNA等多种载荷的脑部递送效率，并在神经保护、胶质瘤治疗、阿尔茨海默病基因治疗及脑型疟疾治疗中展现疗效。壳聚糖包衣脂质体（chitosomes）则通过阳离子特性瞬时调节紧密连接，促进细胞旁通透，同时凭借黏膜黏附性适用于鼻-脑递送，在帕金森病多巴胺递送、癫痫药物口服递送及缺血性卒中治疗中验证了可行性。透明质酸（HA）偶联脂质体通过靶向胶质母细胞瘤高表达的CD44受体实现肿瘤特异性内吞，并可调节肿瘤微环境、抑制血管拟态及肿瘤干细胞，提升治疗特异性。此外，新兴的多配体系统如葡萄糖/麦芽糊精、甘露糖/麦胚凝集素（WGA）、葡萄糖/生物素等多功能修饰，通过协同利用多种转运体显著提升BBB穿透与肿瘤富集效率。
肝靶向递送部分依据肝脏细胞异质性设计特异性策略。肝细胞表面高表达去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），可特异性识别末端半乳糖（Gal）或GalNAc，因此半乳糖化或GalNAc修饰脂质体可实现高效肝细胞递送，应用于肝细胞癌化疗、抗纤维化治疗及核酸药物递送，且GalNAc因更高受体亲和力已成为临床核酸药物的主流靶向配体。非实质细胞如库普弗细胞（KC）高表达甘露糖受体（CD206）与岩藻糖受体，甘露糖或岩藻糖修饰脂质体可实现KC靶向，用于抗炎、抗纤维化及免疫调节，同时双配体修饰可探究加速血液清除（ABC）现象的调控机制。先进设计中，刺激响应系统如基质金属蛋白酶（MMP）-2可剪切肽连接的PEG屏蔽层，可在肿瘤微环境中暴露半乳糖配体，实现“隐匿循环-靶向激活”的智能切换；pH响应羧甲基壳聚糖（CMCS）包衣则在酸性肿瘤微环境中发生电荷反转，增强细胞摄取。
新兴器官靶向部分拓展了肺与肾的应用。肺靶向中，碳水化合物修饰可提升脂质体在肺泡巨噬细胞或肺癌细胞的滞留与摄取，如壳聚糖增强黏膜黏附、甘露糖靶向CD206、透明质酸靶向CD44，短链HA寡聚物还可避免长链HA的快速肝清除；此外，凝集素偶联脂质体可通过识别肿瘤细胞异常糖基化表位实现反向靶向。肾靶向中，尺寸小于5-7 nm的载体可经肾小球滤过，而较大尺寸甘露糖功能化脂质体可通过GLUT介导靶向肾小球系膜细胞，近端小管上皮细胞高表达的megalin/cubilin受体则为肾小管靶向提供了新路径。
转化挑战与展望部分指出，糖基脂质体临床转化的核心障碍包括规模化生产的批次一致性、长期储存稳定性、免疫原性（如抗PEG IgM引发的ABC现象、补体激活相关伪过敏）、以及人体中主动靶向优势的验证难题。未来发展方向将聚焦于智能响应系统、多配体协同靶向、诊疗一体化、细胞膜仿生包衣及PEG替代型 stealth 聚合物（如聚唾液酸、菊粉衍生物），并结合糖组学与受体谱分析推动个体化精准给药的实现。结论部分总结了糖基功能化脂质体通过融合糖生物学、纳米技术与药剂学，已实现脑、肝、肺、肾等多器官的特异性递送，但仍需在规模化工艺、免疫安全性及体内行为认知上取得突破，跨学科合作与标准化评价体系将是推动其临床转化的关键。
