肥胖是心脏代谢疾病（包括血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病）的重要危险因素。尽管肝脏在血脂异常中的作用已确立，但脂肪组织（AT）的贡献尚不明确。本研究旨在阐明脂肪组织在脂质代谢和血脂异常中的作用。研究人员对BARIA纵向队列研究中接受减重手术的125例患者进行了横断面分析。综合表型分析包括空腹非靶向血浆代谢组学、脂质、脂蛋白、脂肪因子谱分析、RNA测序及粪便鸟枪法宏基因组学。研究人员比较了伴与不伴血脂异常个体的组织转录组及血浆代谢物差异。43例（34.4%）存在血脂异常，其甘油三酯（1.62 vs 1.24 mmol/L）、载脂蛋白B（apoB；93.15 vs 81.81 mg/dL）较高，而高密度脂蛋白（1.02 vs 1.35 mmol/L）和载脂蛋白AI（apoAI；136.40 vs 161.35 mg/dL）较低。血浆脂肪因子差异有限：经未调整分析显示血脂异常组瘦素浓度较低，但校正年龄、性别和体重后差异减小（校正P=0.057）。RNA测序鉴定出肝脏、空肠、内脏和皮下脂肪组织的基因表达改变，其中皮下脂肪组织最为显著。血脂异常与脂肪组织中与炎症、氧化应激和脂肪生成相关的通路相关。血浆代谢组学揭示与内源性大麻素样、次级胆汁酸、缩醛磷脂、丁酸盐及鞘脂代谢物的关联。肠道宏基因组分析仅发现微小差异。肥胖相关血脂异常与脂肪组织（包括皮下脂肪组织）的转录组改变相关，涉及炎症、氧化应激和脂肪生成。这些发现支持脂肪组织在肝脏通路之外的脂质调节作用。
肥胖在全球范围内日益增多，对于高体重指数（BMI）个体而言，心血管疾病仍是主要死因。脂肪组织（AT）不仅是能量储存器官，也是代谢和内分泌活跃的器官，是胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、代谢功能障碍相关脂肪性肝病及动脉粥样硬化性心血管疾病等心脏代谢疾病的驱动因素。肥胖不仅促进胰岛素抵抗，还直接导致血脂异常，表现为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低和血浆甘油三酯浓度升高，这通过增强肝脏释放含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白（如极低密度脂蛋白，VLDL）实现。肥胖中血脂异常的发生机制仅部分明确，研究表明肥胖程度和胰岛素抵抗与血脂异常并非线性关系；超重个体（BMI 25.0–29.9 kg/m²）可能比III级肥胖个体（BMI >40 kg/m²）具有更显著的脂质谱变化。这提示肥胖中除致病机制外，还可能存在保护性机制影响血脂异常及后续动脉粥样硬化性心血管疾病的易感性。
虽然肝脏在脂质代谢中的作用毋庸置疑，脂肪组织作为另一重要参与者日益受到关注。基于人群和队列研究表明，内脏脂肪组织（VAT）量比皮下脂肪组织（SAT）是更强的血脂异常及相关心血管疾病风险因素。除脂肪组织量外，脂肪组织功能或脂肪组织功能障碍对葡萄糖和脂质代谢的影响最大。脂肪组织功能障碍不仅表现为脂肪细胞肥大，还包括脂肪组织炎症（M1型巨噬细胞优势）、氧化应激及脂肪因子谱改变（如瘦素增加和脂联素减少）。脂肪因子释放的变化具有重要意义，因为脂联素、网膜素和成纤维细胞生长因子21（FGF-21）具有胰岛素增敏、抗炎和抗动脉粥样硬化特性，而瘦素、抵抗素和内脂素则被认为对健康有害。脂肪组织功能障碍的机制之一是脂肪组织肥大超过其血管化潜能导致的缺氧和氧化应激。
并非所有脂肪组织过多的个体都会发生血脂异常，因此进一步明确脂肪组织在脂质代谢中的作用十分必要。通过比较伴与不伴血脂异常的肥胖个体的脂肪组织和肝脏基因表达模式及代谢物，可以揭示脂肪组织与其他组织相互作用的保护性和致病性机制。肠道微生物群及其产生的代谢物也是肥胖、血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在参与者。
在此背景下，研究人员开展了这项横断面研究，假设除肝脏外，不同脂肪组织贮库（特别是VAT）在血脂异常中也存在显著上调或下调的遗传通路。研究人员提出假设：肥胖个体的脂肪组织可能经历两种不同通路，一种涉及脂肪组织过多（增生）但维持脂质稳态，另一种涉及脂肪组织功能障碍和血脂异常的发生。该假设在一组计划接受减重手术的肥胖患者队列中验证，进行了全面的代谢表型分析，包括胰岛素抵抗、组织RNA、血浆代谢物、脂质和脂肪因子测量，以及肠道微生物群（GM）组成的测定。研究旨在深入了解肥胖血脂异常涉及的通路和基因，特别是VAT和SAT的通路，重点关注脂肪组织功能障碍相关的基因和脂肪因子，如炎症和氧化应激。
研究纳入BARIA纵向队列研究中125例接受减重手术的患者，这些患者的BMI≥40 kg/m²或≥35 kg/m²合并肥胖相关合并症（包括高血压、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎或血脂异常，排除原发性形式）。排除了使用降脂或降糖药物的患者，最终125例患者纳入分析，其中43例（34.4%）存在血脂异常，82例（65.6%）脂质谱正常。血脂异常定义为符合美国国家健康和营养检查调查成人治疗组第三版标准中的≥1项。研究收集了血液、粪便及手术中获取的空肠、肝脏、皮下和内脏脂肪组织样本，进行了组织转录组学、非靶向血浆代谢组学和粪便微生物DNA测序分析。
血浆脂质和脂蛋白采用商业化试剂盒在自动化临床化学分析仪上测定，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用Friedewald方程计算。脂肪因子采用酶联免疫吸附法测定，包括脂联素和瘦素，并计算脂联素-瘦素比作为脂肪功能障碍的标志物。组织RNA测序样本量为SAT 116例、VAT 124例、肝脏123例、空肠118例，分析校正了年龄、性别和测序批次。通路富集分析采用pathfindR R包和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库。非靶向血浆代谢组学由Metabolon公司完成，采用二元法（血脂异常是否存在）和连续脂质或脂蛋白浓度相关分析两步法。肠道细菌宏基因组分析了110份粪便样本。多组学整合分析采用基于相关性的网络分析，将血脂异常相关组织基因与血脂异常相关代谢物进行关联。
结果显示，伴血脂异常患者体重略高，但BMI无差异，两组肥胖程度可比。血脂异常组HDL-C和apoAI较低，甘油三酯和apoB较高，LDL-C无差异。未调整分析中血脂异常组瘦素较低，但校正后差异减弱（校正P=0.057）。脂联素和脂联素-瘦素比无显著差异。脂联素与胰岛素抵抗（稳态模型评估胰岛素抵抗指数，HOMA-IR）呈中度负相关（Spearman's ρ=-0.45，P<0.001），瘦素与HOMA-IR无显著相关。
转录组学分析显示，SAT中116例（血脂异常40例） genes在血脂异常状态下上调或下调，包括IL32上调、FOS和NFIL3下调。按性别分层分析中，男性血脂异常者STAB2和TRAF4上调、MT1X下调。SAT基因表达与血浆甘油三酯的关联分析显示ENDOG、NOTCH3和UCHL1轻度上调，TECRP1显著上调，线粒体基因、PTPRQ和STOX1轻度下调。通路富集分析识别出Notch信号、缺氧诱导因子1（HIF-1）信号、氧化磷酸化和化学致癌-活性氧（ROS）产生等过表达通路。
VAT中124例（血脂异常43例）基因与血脂异常状态及连续血脂浓度相关。血脂异常者EBF3、TTYH1和ZHX1下调、APOA4上调。与血浆甘油三酯正相关的基因包括C5AR1、CCL3、CCR7、FGR、MSR1、NLRP3和UCHL1；AZGP1、CALCRL和SLC2A4与HDL-C正相关；EGFL6与HDL-C负相关；TXNRD1与HDL-C有微小负相关。
肝脏组织123例（血脂异常41例）中，除发现参与从头脂合成和脂质代谢的基因（甾体生物合成、不饱和脂肪酸生物合成、过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR信号通路）外，还发现与肝脏脂肪变性或炎症相关的基因。FASN、FDFT1、ME1和SQLE与血浆甘油三酯正相关；GDF15与apoAI正相关；SERPINE1和STAT4与apoAI负相关。
空肠118例（血脂异常41例）中仅2个基因差异表达：HOXC6和LCN2在血脂异常者中上调，未找到与连续脂质或载脂蛋白浓度的关联。
血浆代谢组学发现多种与血脂异常相关的代谢物。棕榈酰乙醇胺和油酰乙醇胺（均为内源性大麻素样脂质代谢物和PPARα激动剂）与血脂异常正相关。肠道微生物群衍生的次级胆汁酸异熊去氧胆酸（isoUDCA）也与血脂异常正相关。鞘脂和缩醛磷脂则呈负相关。234种代谢物与连续血浆脂质、脂蛋白或脂肪因子浓度相关，多数为正向关联（包括单酰甘油和脂质衍生物），但丁酸盐相关代谢物、鞘脂和缩醛磷脂与血浆甘油三酯呈反向关联。丁酸盐与瘦素呈负相关。
多组学整合分析发现有限数量的跨组学显著关联，包括SAT中NFIL3与isoUDCA的负相关，以及VAT中EBF3与N6-甲基赖氨酸的负相关；SAT中WDR74和VAT中ZHX1与COL4A3BP的正相关。
肠道宏基因组分析显示血脂异常组与非血脂异常组间肠道微生物群组成仅存在微小差异，在细菌目水平上，血脂异常者毛螺菌目（Lachnospirales）和梭菌目（Peptostreptococcales，均属厚壁菌门）物种较多，而非血脂异常者中 Oscillospirales（亦属厚壁菌门）、拟杆菌目（Bacteroidales）和乳杆菌目（Lactobacillales）占优势。
讨论部分，研究人员指出，约三分之一肥胖个体存在血脂异常，表现为典型的甘油三酯和apoB升高、HDL-C和apoAI降低。未调整分析中瘦素较低，但校正后差异减弱，提示血浆脂肪因子可能与肥胖血脂异常独立关联有限。脂联素与胰岛素抵抗的负相关与已确立文献一致。
与假设VAT在血脂异常中起主要作用相反，转录组学揭示VAT和SAT均存在与血脂异常或脂质相关的转录组改变，且SAT基因改变最为丰富。这一发现突显了SAT在血脂异常发病机制中被低估的作用。研究识别出脂肪组织中血脂异常或脂质谱相关的三个关键通路：脂肪组织炎症、脂肪生成和氧化应激。
脂肪组织炎症方面，SAT中促炎细胞因子基因IL32上调，而维持抗炎脂肪组织稳态的转录因子NFIL3（编码E4bp4，通过IL-10介导M2巨噬细胞极化和调节性T细胞促进）下调，反映SAT向促炎免疫微环境转变。男性血脂异者STAB2（一种通过清除促炎配体间接调节炎症的清道夫受体）显著上调。WDR74（TGF-β辅激活因子）在血脂异常中轻微下调，而TGF-β对脂肪生成和免疫稳态至关重要。SAT和VAT中UCHL1表达与甘油三酯升高相关，UCHL1通过降解RXRα和抑制LXR/RXR抗炎效应促进炎症。VAT中CCL3与甘油三酯正相关，CALCRL与HDL-C有较小正相关（CALCRL编码肾上腺髓质素受体，通过抑制NF-κB发挥抗炎作用）。CCR7与甘油三酯正相关，可能与其在协调免疫细胞运输和维持脂肪组织炎症中的作用一致。C5AR1和NLRP3也显示与甘油三酯的正向关联。
脂肪生成通路方面，SAT中FOS（通过AP-1相互作用调控前脂肪细胞分化的关键因子）在血脂异常中显著下调。PTPRQ（通过PI3K-PKB/Akt通路调控脂肪生成）与甘油三酯负相关。男性SAT中TRAF4（脂肪生成检查点调节因子）上调。VAT中EGFL6（一种在脂肪细胞分化和重塑期间上调的分泌性细胞外基质蛋白）与HDL-C负相关，可能反映血脂异常中脂肪细胞发育的改变。NOTCH3、EBF3和SLC2A4等也显示统计学显著但效应量较小的关联。
氧化应激方面，血脂异常与ROS产生、线粒体功能和缺氧信号（HIF-1）的转录组特征相关。SAT中TECRP1（产生自噬栓系蛋白促进自噬体-溶酶体融合以调节ROS）与甘油三酯强正相关。MT1X（一种通过清除自由基保护免受氧化应激的金属硫蛋白）在男性血脂异常者SAT中显著下调，提示脂肪组织功能障碍中氧化应激韧性降低。ENDOG（一种参与自噬调节和氧化应激应答的线粒体核酸酶）也与甘油三酯正相关。UCHL1通过LXR/RXR信号调节氧化应激反应。STOX1（参与氧化应激调节的转录因子）与甘油三酯负相关。VAT中FGR（ROS信号下游效应因子，与促炎M1样巨噬细胞极化相关）与甘油三酯有较小正相关。通路分析提示HIF-1和线粒体氧化磷酸化通路在SAT与甘油三酯关系中过表达。
肝脏转录组分析确认了与从头脂合成和脂质代谢相关基因的改变，同时突显了与肝脂肪变性或炎症相关的基因（如FASN、GDF15、ME1、SERPINE1、SQLE和STAT4）。SQLE参与胆固醇合成，与肝脏脂肪变性和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎相关。肝脏表达基因与LDL-C缺少相关，可能反映肥胖中血脂异异常以甘油三酯升高和HDL-C降低为特征，LDL-C变化较不明显。
代谢组学发现内源性大麻素样代谢物与血脂异异常相关。棕榈酰乙醇胺和油酰乙醇胺均为PPARα激动剂，参与能量和脂质代谢、炎症和心血管疾病。isoUDCA与血脂异异常正相关，提示肠道微生物群衍生的胆汁酸可能影响脂质代谢。鞘脂代谢物与血脂异异常负相关。丁酸盐相关代谢物（短链脂肪酸，SCFA）虽被认为具有保护和抗炎作用，但在分析中显示与HDL-C和apoAI的负相关，可能表明通过HDL-C的调节功能。缩醛磷脂与甘油三酯负相关，既往研究已发现心脏代谢疾病中缩醛磷脂降低，其可能通过诱导线粒体分裂调节产热脂肪激活，增加脂肪酸氧化从而降低血浆甘油三酯。
多组学整合识别的跨层关联有限，最显著的是SAT中NFIL3表达与 circulating isoUDCA的负相关，后者与血脂异异常正相关。
肠道宏基因组分析显示两组间仅存在微小差异，无α或β多样性显著差异。差异仅限于细菌目水平且幅度较小。值得注意的是，虽然既往研究将产SCFA细菌主要与代谢健康相关，本研究中产SCFA细菌目在血脂异常组（毛螺菌目）和非血脂异常组（Oscillospirales，包括产丁酸盐菌）均有发现，表明不同细菌分类群在血脂异常状态中的分布并非统一的微生物特征。
研究结论指出，该研究通过特征明确队列的多组学分析，为肥胖血脂异常提供了新见解。研究结果支持VAT在血脂异常中的潜在作用，同时突显了SAT在脂质代谢和血脂异常中被低估的作用。跨脂肪组织，血脂异异常始终伴随炎症、氧化应激和脂肪生成相关的差异转录组表达模式，提示这些通路可能共同表征肥胖中脂肪组织健康与功能障碍的光谱。血浆代谢组学进一步识别了脂质相关代谢物的协调改变，包括内源性大麻素样代谢物、肠道微生物群衍生的isoUDCA和丁酸盐相关代谢物，转录组学-代谢组学整合分析识别了SAT中NFIL3表达与 circulating isoUDCA的负相关。虽然无法推断因果关系，这些发现为肥胖血脂异常相关的分子模式提供了探索性概述。未来需要更广泛BMI范围的研究和功能验证，以阐明这些关联的相关性，并确定已识别通路和代谢物是否具有治疗血脂异常和心血管疾病的预后或治疗价值。
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