来自人参属（Panax）植物的人参皂苷作为潜在的抗癌药物已被长期研究。早期研究大多集中于少数几种具有强直接细胞毒性（Cytotoxicity）的知名人参皂苷，如Rg3和Rh2。因此，许多其他人参皂苷被认为活性较低而受到有限关注。然而，2020年至2025年间发表的研究表明，若干先前未充分探索的人参皂苷也展现出有意义的抗癌活性。这些化合物通常不作为强效细胞毒剂发挥作用，而是通过更广泛且间接的机制起作用。许多化合物能调节肿瘤代谢、氧化应激（Oxidative Stress）、免疫反应和耐药性（Drug Resistance）。其他一些则能增强药物递送或保护正常组织免受化疗（Chemotherapy）或放疗（Radiotherapy）相关毒性的影响。本综述聚焦于这些新兴及未充分探索的人参皂苷，包括原人参三醇（Protopanaxatriol, PPT）型化合物（Rg1、Rg2、Rh1、Rh4、Re、Rf和F1）以及原人参二醇（Protopanaxadiol, PPD）型化合物（Rg5、Rk1、F2、Rc、Rg6、Rb3、Rb2和Rp1）。研究人员根据癌症类型、治疗背景和治疗作用总结了近期研究。在这些化合物中，呈现出一致的模式：其益处主要源于支持和调节功能，而非直接细胞毒性作用。总体而言，许多人参皂苷作为联合治疗伙伴或治疗辅助剂比作为单一抗癌药物似乎更为有效。理解这些更广泛的角色可能有助于指导人参皂苷抗癌疗法的未来研究与临床开发。
本文系统阐述了人参皂苷在癌症治疗中的研究范式转变，重点聚焦于2020至2025年间受到关注的新兴及既往未充分探索的化合物，并详细总结了其超越传统细胞毒性的多维度作用机制与临床前证据。
1. 引言
人参（Ginseng）是一种具有多种药理活性的传统珍贵药用植物，其主要活性成分为三萜皂苷类化合物——人参皂苷（Ginsenosides）。根据化学结构中苷元骨架的不同，人参皂苷主要分为原人参三醇（PPT）型和原人参二醇（PPD）型。尽管这些化合物结构相似，但其溶解度、膜通透性、代谢稳定性和靶点结合能力等方面的差异，导致其药理效应显著不同。长期以来，人参皂苷的抗癌研究主要遵循一种简单直接的策略，即评估化合物在体外直接抑制癌细胞生长的能力。这种方法导致只有少数如Rg3和Rh2等展现出强细胞毒性和抗增殖活性的人参皂苷成为研究热点。然而，近十年来，对癌症的认识已发生深刻变化。肿瘤被视为包含恶性细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质乃至微生物群的复杂组织。同时，耐药性、代谢适应、炎症和治疗相关毒性等临床挑战，有时比癌细胞本身的敏感性更能限制治疗效果。这种更广泛的认识扩展了有效抗癌剂的定义。如今，有用的化合物不一定仅通过直接细胞毒性发挥作用，还可能通过增强免疫反应、调节肿瘤代谢、克服耐药性、改善药物递送或保护正常组织来发挥作用。自2020年左右起，这种更广阔的视角越来越多地影响人参皂苷研究，许多先前被忽视或视为次要的化合物开始受到审视。令人感兴趣的是，许多人参皂苷尽管并非强效细胞毒剂，却展现出有意义的抗癌活性。这些化合物可能通过调节氧化应激和细胞氧化还原平衡、葡萄糖或谷氨酰胺代谢、诱导铁死亡（Ferroptosis）或自噬（Autophagy）、增强免疫细胞功能或减轻炎症等机制发挥作用。此外，一些人参皂苷还能改善化疗敏感性或降低包括心脏毒性、肾毒性和胃肠道损伤在内的治疗相关毒性。这种历史研究重点的不平衡与近期向未充分探索人参皂苷的扩展，在图1和图2中得到了直观总结。初看之下，这些作用可能显得间接，但它们直接针对了癌症治疗中的关键临床挑战。克服耐药性、减轻副作用和提高治疗耐受性对于患者生存和生活质量至关重要。因此，即使单一药物细胞毒性适中，作为联合伙伴或支持性药物发挥作用的人参皂苷也可能具有巨大的转化价值。这些趋势表明，该领域正朝着一个新的方向发展，关注点正逐渐从“哪种化合物显示出最强的细胞毒性？”转向“哪种化合物能最好地支持治疗并改善整体疗效？”
2. Rg1（PPT型）：近期研究格局中研究最广泛的化合物
近期研究表明，Rg1发挥着多样且广泛的抗癌作用。与其主要通过肿瘤细胞死亡发挥作用，Rg1更侧重于调节多种支持性通路。它调节肿瘤代谢，减轻氧化应激，增强免疫反应，改善药物敏感性，并影响肿瘤微环境（Tumor Microenvironment）。由于其广泛而协调的作用，Rg1更像是一种支持性的抗癌调节剂，而非传统的细胞毒剂。
2.1. 对细胞周期、凋亡和自噬的直接抗肿瘤作用：研究指出，Rg1通过干扰Haspin激酶介导的组蛋白H3 Thr3位点磷酸化，破坏有丝分裂保真度，导致染色体错排、纺锤体不稳定和有丝分裂阻滞，从而直接抑制癌细胞增殖。Rg1还能通过增强活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成、线粒体膜电位崩溃和DNA损伤反应激活，诱导线粒体依赖性凋亡。此外，在结直肠癌模型中，Rg1能激活自噬标志物LC3和Beclin-1，抑制AKT/mTOR/p70S6K信号通路，诱导自噬性细胞死亡。
2.2. 化学增敏与正常组织保护：Rg1的一个重要临床相关特性是其作为化学增敏剂的功能。在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中，Rg1能显著增强阿霉素的疗效，同时减轻其对正常乳腺上皮细胞的毒性。基于纳米技术的策略进一步扩展了这一概念，例如制备的自组装Dox@Rg1纳米颗粒，不仅能改善肿瘤靶向药物递送，还能通过抑制心肌细胞凋亡显著减轻阿霉素诱导的心脏毒性。在包含Aidi、Kangai和Shengmai注射液的现代化中药衍生制剂中，Rg1作为活性人参来源成分，在增强化疗反应性的同时减轻治疗相关毒性。近期系统评价和荟萃分析表明，这些含Rg1的辅助治疗方案能改善客观缓解率、延长生存期、增强免疫恢复并减少化疗或放疗相关不良反应。
2.3. 靶向癌症干性与耐药性：耐药性是癌症治疗的主要障碍。新兴数据表明，Rg1可能在多个层面帮助克服耐药性。在急性髓系白血病中，Rg1通过调节SIRT1/TSC2信号轴，抑制白血病干细胞（LSC）增殖，诱导G0/G1期阻滞，并促进细胞衰老。药代动力学分析显示，Rg1是外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Resistance Protein, BCRP）的底物，其细胞内转运可被共存的草药成分调节，这为Rg1在多组分配方中（特别是在耐药肿瘤中）细胞内滞留增加和协同疗效提供了机制解释。
2.4. 免疫调节与肿瘤微环境重塑：与传统细胞毒剂不同，Rg1对免疫系统和肿瘤微环境具有深远影响。Rg1通过抑制mTOR/S6K1/Myc通路，抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的分化，从而缓解肿瘤诱导的免疫抑制。Rg1还能对抗慢性应激诱导的免疫抑制，恢复粒细胞的迁移和杀伤功能。在适应性免疫层面，Rg1增强了T细胞的活化、线粒体生物发生和代谢适应性，从而提高了常规T细胞和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的抗肿瘤功效。
2.5. 与免疫治疗的协同及微生物群调节：近期研究强调了Rg1使肿瘤对免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade）敏感化的能力。在微卫星稳定型结直肠癌中，Rg1通过增强树突状细胞抗原加工和成熟，增加细胞毒性T细胞浸润和肿瘤识别，从而克服程序性死亡蛋白1（PD-1）耐药性。Rg1还通过肠道微生物群重塑间接调节抗肿瘤免疫力，通过富集有益肠道细菌、恢复肠道屏障完整性和正常化细胞因子平衡来改善全身免疫稳态。
2.6. 抗转移活性与纳米递送策略：Rg1能抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成并逆转NETs介导的促肿瘤作用，从而抑制转移扩散。此外，Rg1可被纳入基于纳米材料的递送系统，如pH响应型纳米水凝胶、碳纳米点等，这些制剂在保持低毒性的同时提高了肿瘤抑制效果。
2.7. 临床与转化视角：综合而言，Rg1作为一种广泛且支持性的抗癌调节剂发挥作用。除了直接抑制肿瘤生长外，Rg1还能增强免疫反应、改善化疗敏感性并减轻治疗相关毒性。它并非替代强效细胞毒人参皂苷，而是作为互补伙伴帮助克服耐药性和提高治疗耐受性。这些特性使Rg1成为联合治疗，尤其是在耐药或毒性限制型癌症中的实用候选者。
3. Rg5（PPD型）
在近期文献中，Rg5已成为讨论最广泛的PPD型人参皂苷之一。
3.1. 直接肿瘤抑制机制：在多种实体和血液肿瘤中，Rg5显示出一致且强烈的抗肿瘤活性。其主要作用包括抑制PI3K/AKT/mTOR通路、诱导凋亡和自噬以及破坏细胞周期。在乳腺癌中，Rg5促进线粒体依赖性凋亡和自噬性细胞死亡。在胃癌中，Rg5比Rg3表现出更强的抑制细胞生长和迁移的能力，同时对正常胃上皮细胞毒性较小，并能抑制Notch1信号。在骨肉瘤中，PI3K/AKT/mTORC1抑制被认为是核心机制。在慢性髓系白血病中，Rg5能增强伊马替尼的效果。
3.2. 联合治疗与耐药相关作用：2020年代Rg5研究的一个主要焦点是其改善化疗反应和克服耐药性的能力。研究表明，Rg5与现有抗癌药物联合使用效果最佳。一个明确的例子是逆转ABCB1介导的多药耐药（MDR）。Rg5通过直接与ABCB1药物结合口袋相互作用并改变ATP酶活性，增加化疗药物的细胞内积累，同时抑制下游AKT/Nrf2信号。在紫杉醇耐药的宫颈癌模型中，Rg5通过促进线粒体凋亡并抑制AKT和NF-κB信号来恢复紫杉醇敏感性。在雌激素受体阳性乳腺癌中，Rg5与CDK4/6抑制剂abemaciclib联用，通过抑制PI3K/AKT信号并破坏HSP90–CDC37伴侣复合物来克服耐药性。
3.3. 放疗增敏与组织保护效应：Rg5也被研究作为放射增敏剂，特别是在肺腺癌中。它通过增加DNA损伤、凋亡和G1期阻滞来增强放疗效果。机制上，Rg5直接结合HSP90α并破坏HSP90–CDC37复合物，使促生存蛋白不稳定并抑制自噬信号。同时，Rg5在暴露于辐射的正常组织中显示出保护作用，能减轻氧化应激、凋亡和线粒体功能障碍，这与Sirt1依赖性的Mfn2去乙酰化有关。这种既能增敏肿瘤又能保护正常组织的双重效应，可能改善治疗窗。
3.4. 铁死亡诱导与新兴治疗策略：除了凋亡和自噬，Rg5还能诱导铁死亡，这是一种铁依赖性的细胞死亡形式，在治疗耐药肿瘤中很重要。在胶质母细胞瘤中，Rg5通过激活铁死亡直接靶向NR3C1并调节相关基因，从而减少胶质瘤干细胞的恶性行为。
3.5. 药物递送系统与制剂策略：Rg5因其两亲性易于被纳入纳米载体和胶束中，有助于改善药物稳定性和递送。例如，紫杉醇-Rg5聚合物胶束制剂能增加紫杉醇溶解度并改善前列腺癌模型中的肿瘤靶向性。
3.6. 安全性与转化考量：临床数据仍有限，但临床前安全性结果令人放心。含Rg5的黑参提取物在动物研究中未显示明显毒性。然而，至少一项关于Rg5抗癌作用的研究已被正式撤稿，这凸显了独立验证和可重复实验的重要性。化学修饰可能改善Rg5的性质，例如氢化Rg5表现出更好的热稳定性和增强的生物活性。
4. Rh1和Rh4（PPT型）及Rk1（PPD型）：近期研究中研究程度中等的化合物
4.1. 人参皂苷Rh1（PPT型）：转移控制与免疫调节：Rh1的主要作用并非强烈的肿瘤细胞杀伤，而是主要调节转移、血管完整性、免疫和应激相关肿瘤进展。在肿瘤细胞水平，Rh1显示出适度的细胞毒性但明确的抗侵袭活性。Rh1的一个关键特性是对血管屏障的影响，它能阻断肿瘤细胞外渗并帮助维持内皮完整性。Rh1还激活应激反应通路。重要的是，Rh1的许多益处来自免疫调节而非直接细胞毒性，在肝细胞癌模型中，Rh1能增强抗肿瘤免疫力，抑制糖皮质激素受体信号，增加MHC-I表达，促进树突状细胞成熟并增强CD8+ T细胞浸润。Rh1还将应激、肠道微生物群和肿瘤免疫力联系起来，在慢性心理应激下能恢复肠道微生物平衡并增强T细胞介导的抗肿瘤反应。总体而言，Rh1主要作为转移和宿主支持剂而非强效细胞毒药物发挥作用。
4.2. 人参皂苷Rh4（PPT型）：免疫-代谢调节与铁死亡诱导：Rh4在2020年后受到越来越多的关注。其在多种癌症中表现出一致的抗肿瘤活性，包括食管癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌和血液系统恶性肿瘤。Rh4通过多种机制发挥作用，包括生长抑制、代谢调节、免疫调节、铁死亡和肠道微生物群变化。在肿瘤细胞水平，Rh4通常抑制增殖并诱导G1期阻滞。Rh4还强烈参与铁死亡，在结直肠癌和肾细胞癌中均有报道。Rh4也显示出明确的免疫调节效应，并且还通过肠道微生物群发挥作用。总体而言，Rh4通过组合代谢、免疫和微生物群相关机制发挥作用，使其成为联合治疗和宿主支持性癌症治疗的有希望候选者。
4.3. 人参皂苷Rk1（PPD型）：代谢应激靶向与联合治疗：Rk1近期作为代谢聚焦的抗癌化合物受到关注。其主要靶向代谢应激和生存通路，在肺腺癌中，Rk1能降低PD-L1表达。Rk1的一个主要特征是对代谢脆弱性的影响，特别是谷氨酰胺依赖性。在肝细胞癌中，Rk1通过ERK/c-Myc通路下调GLS1，从而抑制谷氨酰胺代谢，降低谷胱甘肽（GSH），增加ROS并触发线粒体凋亡。Rk1还被整合到先进的递送系统中，例如锰掺杂空心二氧化钛声敏剂负载Rk1可实现超声触发的ROS产生。总体而言，Rk1主要通过增加癌细胞的代谢和氧化应激发挥作用，其优势在于靶向肿瘤代谢并改善联合或技术辅助治疗。
5. Rg2和F2：研究较少但前景广阔的人参皂苷
5.1. 人参皂苷Rg2（PPT型）：抗癌活性与心脏保护作用：在雌激素受体阳性乳腺癌模型中，Rg2增加线粒体ROS并激活AMPK信号，同时抑制ERK1/2–AKT–mTOR信号，导致G0/G1期阻滞和caspase依赖性凋亡。Rg2的一个重要特征是其心脏保护作用。它通过AKT/mTOR信号减少线粒体凋亡并激活保护性自噬，从而保护人心肌细胞。总体而言，Rg2结合了适度的肿瘤抑制和强心脏保护作用，使其作为支持性辅助剂而非主要细胞毒药物非常有用。
5.2. 人参皂苷F2（PPD型）：代谢靶向、STAT3抑制与铁死亡：与Rg2相比，F2显示出更强的直接抗癌活性，主要靶向肿瘤代谢。在胶质母细胞瘤中，F2减少线粒体膜电位、氧耗和ATP产生，耗竭细胞内NAD+并增加氧化应激。F2还直接靶向致癌转录因子，在肝细胞癌中，F2结合STAT3并抑制Y705磷酸化、核转位和转录活性。在宫颈癌中，F2增加miR-193a-5p，降低β-catenin和c-Myc稳定性，并降低糖酵解酶的表达。F2也在联合和递送系统中进行了测试，在胶质母细胞瘤中与FTY720协同诱导铁死亡。总体而言，F2主要通过破坏肿瘤代谢和生存信号发挥作用，使其成为联合和纳米医学疗法的有用候选者。
6. Re（PPT型）和Rc（PPD型）：未充分探索、制剂依赖性和支持性人参皂苷
6.1. 人参皂苷Re（PPT型）：免疫调节、转移控制与改善治疗耐受性：Re是Panax属中最丰富的PPT型人参皂苷之一。大多数近期研究表明，Re主要在多组分配方内发挥作用，支持宿主保护而非直接癌细胞死亡。它是Aidi、Shengmai和Shenfu等注射制剂的主要活性成分。临床研究显示含Re的Aidi注射液在改善肿瘤反应率和生活质量方面有益。Re在免疫系统和肿瘤微环境方面显示出明确效应，例如在肺癌模型中通过重编程肿瘤相关巨噬细胞来减少转移。总体而言，Re主要作为制剂依赖性和宿主支持性的人参皂苷发挥作用，其益处源于免疫调节、转移控制和改善治疗耐受性，而非强内在细胞毒性。
6.2. 人参皂苷Rc（PPD型）：血管靶向、协同抗癌效应与组织保护：Rc可被视为Re的PPD型对应物。Rc具有有利的药代动力学特性，能在血浆、肿瘤组织和肿瘤内皮细胞中有效积累。在复杂草药或注射制剂中，Rc有助于协同抑制肿瘤。Rc还显示出重要的化学预防和微环境益处，以及明确的组织保护效应，例如通过减少上皮凋亡、恢复紧密连接蛋白和调节信号通路来减轻5-氟尿嘧啶诱导的肠粘膜炎。总体而言，Rc主要作为支持性和制剂友好型的人参皂苷发挥作用，其优势在于血管调节、协同信号传导和保护正常组织。
7. 未充分探索的次要人参皂苷：耐药控制与宿主保护作用
许多人参皂苷在癌症研究中仍很少被研究，包括PPT型的Rf和F1，以及PPD型的Rg6、Rb3、Rp1和Rb2。这些化合物通常不显示对癌细胞的强直接杀伤作用，因此在早期筛选研究中常被忽视。但新研究提示许多这类“次要”人参皂苷以支持性方式发挥作用。
7.1. Rf（PPT型）：神经保护与应激相关支持：关于Rf的直接抗癌研究有限，主要工作集中在神经保护和应激调节上。通过支持神经和应激反应，Rf可能有助于在治疗期间维持整体健康。
7.2. F1（PPT型）：免疫支持调节：F1在癌细胞模型中很少被测试，现有数据提示其具有免疫和炎症调节作用，可能作为辅助或免疫支持剂而非单一抗癌化合物。
7.3. Rg6（PPD型）：耐药逆转与自噬激活：在这些次要人参皂苷中，Rg6显示出最明确的抗癌证据。在上皮性卵巢癌中，Rg6能恢复对顺铂的敏感性，其作用包括抑制蛋白质岩藻糖基化、抑制GRB2–ERK1/2–mTOR通路、激活自噬并增加铜转运蛋白CTR1的表达。
7.4. Rb3（PPD型）：器官保护与协同抗癌作用：Rb3的主要优势是组织保护。在顺铂治疗模型中，Rb3通过抑制TGF-β/Smad信号、保护线粒体来减轻肾损伤。同时，Rb3也显示出适度的抗癌活性，例如结合Hsp90α并抑制肺癌细胞中的SRC/PI3K–AKT/ERK信号。
7.5. Rp1（PPD型）：微环境与炎症控制：Rp1主要靶向肿瘤微环境而非直接作用于癌细胞。它能减轻巨噬细胞中辐射诱导的炎症，降低一氧化氮和IL-1β产生，并通过抑制AKT–SIRT1信号恢复药物敏感性。
7.6. Rb2（PPD型）：药代动力学与血管支持：Rb2似乎通过分布和血管效应发挥作用，它在血液和肿瘤组织中积累良好，并优先定位于肿瘤血管。总体而言，Rb2更多地作为递送和支持性成分而非直接抗癌剂。
7.7. 未来展望：总之，这些未充分探索的人参皂苷表明抗癌益处并不局限于直接的肿瘤杀伤。帮助化疗更好地发挥作用、减少耐药性、支持免疫和保护正常器官可能同样重要。随着纯化方法、合成技术和递送系统的改进，这些次要人参皂苷可以得到更仔细的研究。许多可能成为联合治疗中的有用伙伴。它们代表了可能提高安全性、耐受性和长期治疗成功率的实用和支持性工具。为整合这些发现，主要机制主题和治疗背景已在表2和图3中总结。
8. 结论
本综述表明，过去二十年来人参皂苷在癌症治疗中的研究已发生明显变化。早期研究聚焦于一个简单问题：化合物能否直接杀死癌细胞？这导致少数具有强细胞毒性的化合物如Rg3和Rh2成为研究热点。然而，单纯强细胞毒性并不能保证临床获益。癌症不仅由肿瘤细胞组成，还包括免疫细胞、基质细胞、血管、代谢变化和炎症信号。此外，耐药性和治疗相关毒性常常比癌细胞本身的敏感性更能限制治疗效果。因此，支持治疗或调节肿瘤环境的化合物可能与直接杀死肿瘤细胞的化合物同样重要。近期2020年代的研究清晰地反映了这种转变。许多未充分探索的人参皂苷并不作为强效细胞毒药物发挥作用，而是通过更广泛、更具支持性的机制起作用。例如，Rg1和Rg5在展现经典效应如诱导凋亡和生长抑制的同时，也能改善药物敏感性、调节代谢并减轻治疗相关应激，因此它们不仅是肿瘤抑制剂，也是增强整体疗效的联合伙伴。研究程度中等的化合物如Rh1、Rh4和Rk1显示出更清晰的背景依赖性作用。其他包括Rg2、Re和Rc的人参皂苷常作为支持性或制剂依赖性成分。即使是研究最少的化合物如Rg6、Rb3、Rb2、Rp1、Rf和F1，尽管直接细胞毒性弱，也显示出有用的功能，包括耐药逆转、免疫支持和组织保护。这些发现突显了一个清晰的概念转变：许多人参皂苷作为联合治疗伙伴或治疗辅助剂比作为单一抗癌药物更有效，其主要价值常在于改善治疗反应、减轻副作用和支持整个治疗过程。尽管许多未充分探索人参皂苷的药代动力学和生物利用度数据仍然有限，但这些因素对临床转化至关重要。本综述还强调了一个重要观点：出版物数量并不总能反映真正的治疗价值。因此，未来研究不应仅关注化合物在体外杀死癌细胞的能力，而应提出更广泛和更实际的问题：它是否改善药物敏感性？是否调节免疫或代谢？是否降低毒性？在联合治疗中是否有效？总体而言，该领域正从直接的肿瘤杀伤转向改善整体治疗效果。随着纯化、半合成、递送系统和更好动物模型的进步，许多人参皂苷现在可以得到更精确的研究。总之，人参皂苷研究正进入一个新阶段，焦点不再局限于少数高细胞毒性化合物。通过在联合治疗中策略性地使用这些化合物，人参皂苷可能有助于使癌症治疗更安全、更有效、更可持续。
