透明质酸（HA）是一种天然存在的多糖，构成皮肤细胞外基质（ECM）的主要成分。凭借其独特的物理化学和生物学特性，HA作为来源于多功能生物材料的多功能载体在药物递送系统中获得了显著关注，特别是在治疗炎症性皮肤病方面。HA具有出色的生物相容性和生物降解性，使其适用于局部和经皮治疗应用。除了作为递送载体的功能外，HA还积极参与关键的生物学过程，包括免疫调节、组织修复和维持皮肤水合度。在基于HA的递送平台中，水凝胶已成为特别有前景的候选者。HA水凝胶能够增强药物稳定性并实现持续和控制释放，而其多孔结构则促进了靶向和局部药物递送。HA可以进行化学修饰或与特定配体缀合，以实现与靶细胞或组织的选择性结合。这些水凝胶系统不仅通过最小化全身暴露来提高治疗效果，还支持组织再生。尽管具有这些优势，基于HA的水凝胶开发仍面临若干挑战，包括处方稳定性和规模化生产。基于HA的药物递送系统代表了开发新型、有效、安全且以患者为中心的炎症性皮肤病疗法的有前景且大部分尚未被探索的策略。
本综述全面讨论了透明质酸（HA）的结构、物理化学和生物学特性，并重点介绍了其作为先进药物递送系统中多功能生物材料在炎症性皮肤病治疗中的新兴作用。特别强调了多种具有治疗相关性的活性药物成分（APIs），包括皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂和抗炎剂，被整合到基于HA的先进局部递送平台中，以提高治疗效果、皮肤靶向性和安全性。
**1. 引言**
透明质酸（HA）是一种天然存在的线性糖胺聚糖（GAG），是ECM的主要结构组成部分。它是一种亲水性、高极性的聚合物，由高亲和水的链构成，重复结构包含一万个由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺衍生的二糖重复单元。这种重复结构由β-1,3和β-1,4糖苷键交替连接，形成其线性结构。尽管HA主要是亲水的，但其碳链上存在的一些疏水区域允许其与角质层相互作用，从而增强皮肤渗透。此外，这些疏水力有助于增加化合物在皮肤表面的吸附并提供生物粘附效应。研究表明，HA可以与角质层中的角蛋白强烈相互作用，诱导角蛋白从α-螺旋形式转变为β-折叠，从而导致皮肤屏障阻力降低和渗透增加。与高分子量HA（HMWHA）（100 kDa，1 MDa）和羟乙基纤维素凝胶相比，低分子量HA（LMWHA）（5 kDa）的特性更为显著。此外，HA可以相当强烈地与角质形成细胞相互作用，并通过经细胞途径而不是通过脂质片层的细胞间途径进入角质层中的角质细胞。
HA于1934年首次被发现，当时Karl Meyer和John Palmer从牛玻璃体中分离出一种未知物质。他们将其命名为HA，因为该分子含有尿酸。单词“hyal”源自hyaloid，指玻璃体组织；因此，hyaloid与“尿酸”结合。这种新发现的材料后来成为今天被称为透明质烷的最显著且被广泛研究的天然人体聚合物之一。商业上对HA的兴趣始于1942年，当时Endre Balazs提交了一项专利，提出将其用作烘焙中蛋白的替代品。其首次主要医疗应用报道于20世纪50年代末，HA被用作眼科手术中玻璃体的替代品。该化合物最初被描述为酸，长期以来被称为透明质酸。在生理条件下，HA的行为更像透明质酸钠。为了更好地表示其不同的离子状态并符合多糖命名法，Endre Balazs于1986年创造了一个新名称——透明质烷。
HA广泛分布于人体。它存在于几乎所有生物组织和体液中，并具有广泛的分子量（MW），对其不同的生理功能有贡献。HA由细胞膜内的一组称为透明质烷合酶（HASs）的酶产生。HASs是具有六个跨膜结构域的二聚体，使得蛋白质链在合成时能够通过质膜挤出。活性酶形式最初在链球菌生物中被鉴定出来，从中作为复合物分离出来，并通过免疫学和亲和标记显示其分子量为42 kDa。
哺乳动物编码参与HA生物合成的合酶的基因为HAS1、HAS2和HAS3。每种亚型有助于形成不同分子大小的HA链，这些大小差异与归因于透明质烷的不同生物角色和活性密切相关。人体内存在约15克透明质烷，其中近三分之一每天通过由透明质酸酶介导的靶向酶促降解和由活性氧（ROS）驱动的更一般的氧化损伤降解。ROS包括在炎症条件下（如败血症、缺血再灌注损伤和组织炎症）产生的超氧化物、一氧化氮、过氧化氢、过氧亚硝酸盐和次卤酸，这些物质可以裂解透明质烷。
六种人类编码透明质酸酶的基因包括HYAL-1、HYAL-2、HYAL-3、HYAL-4、PH20/SPAM1和HYAL-P1假基因，其产物负责在体内的不同部位降解HA。HA降解发生在肝脏和淋巴结的内皮细胞中，尽管组织本身也参与这一过程。HA经历系统性分解代谢，并主要通过淋巴系统被携带至淋巴结。在淋巴结中，透明质烷被衬里淋巴管的内皮细胞摄取和降解。此外，少量的HA也进入血液，并被肝脏中的内皮细胞降解。
透明质酸酶介导的HA降解在大多数关键调节过程中起着重要作用，包括胚胎发育和伤口愈合。透明质酸酶对HA降解的重要性反映在一种称为粘多糖透明质酸酶缺乏症的溶酶体贮积病的病理中，该病的特征是由于透明质酸酶活性缺陷导致血浆中HA水平升高。HA是哺乳动物体内分子中周转速度最快的分子之一。据估计，平均成年人体内存在的15克HA中，有三分之一每天经历周转。不同组织中HA的高周转需要同样高的HA合成和降解速率。
在其自然状态下，HA作为异常长的聚合物存在，通常称为HMWHA。在各种生理或病理条件下，这种大分子可以降解为称为LMWHA的较小片段。HMWHA通常超过1000 kDa，存在于健康、完整的组织中，并与抗血管生成和免疫抑制作用相关。另一方面，较短的HA片段的存在通常表明组织应激；它们的产生不仅会诱发炎症，而且这些小分子还可能促进血管生成。其结构特征和生物学功能已有报道，特别强调了其在医疗、制药和化妆品行业的重要性，主要是在炎症和组织修复过程中。
商业上，HA可以从动物组织（如脐带、皮肤和滑液）、雄性小鸡的肉冠或微生物发酵（主要在选定的链球菌菌株中）中生产。由于材料来源以及分离和加工方法的进步，可以生产出分子量范围广泛的HA，甚至高达5000 kDa。在动物源性HA中，最高分子量接近5×10⁶ Da，由Pharmacia以Healon GV销售。细菌发酵衍生的HA分子量约为2.5×10⁶ Da；它们提供了更简单、更可持续和更可扩展的生产方法。
HA因其在化学/物理化学性质、生物相容性、非免疫原性、生物降解性和粘弹性方面的多功能性而在生物医学应用中具有极高价值。HA的性质取决于其分子量，可以轻松调整以用于不同的治疗和技术应用。它还可以通过对其性质的某些修饰得到改进，使其更强、更稳定，而不影响其生物学安全性。在皮肤科领域，HA已成为真皮填充剂、局部递送系统中药物载体和伤口愈合促进剂的关键材料之一。其应用已从美容扩展到有意义的治疗作用，这些作用与皮肤再生和皮肤炎症性疾病的管理密切相关。本综述全面讨论了HA的结构、物理化学和生物学特性，并强调了其作为先进药物递送系统中多功能生物材料在炎症性皮肤病治疗中的新兴作用。
**2. 透明质酸的理化与生物学性质**
**2.1. 合成方法对HA性质的影响**
作为一种假塑性聚合物，HA在低剪切速率下具有高粘度，在高剪切速率下具有高弹性，因此是结缔组织和滑液中的优良缓冲剂和润滑剂。尽管HA作为结构成分的重要性，其周转率却非常短；HA在血液中的半衰期为几分钟，在皮肤中为12小时，在软骨中为1-3周。其降解由透明质酸酶、软骨素酶和己糖胺酶催化，或通过氧化机制催化。HA的快速周转率表明其具有更动态的生物学活性。不同的生产方法导致产品具有不同的结构特征，从而影响其生理和化学行为。动物提取法、微生物生产和无细胞（体外）合成等不同的生产方法及其对HA性质的影响概述见表1。
**2.2. 理化性质**
HA的物理化学特性对于ECM中的水分保持非常重要，因为HA是ECM中主要的水分保持分子之一。HA可以保护组织免受机械张力，并确保组织内适当的水分。HA的网状外观提供了一种保护机制，防止大多数外来物质（如细菌和其他病原体物质，金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌除外）快速通过。除了参与组织水合和保护外，HA还参与整体组织稳态。它在调节和促进上皮细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的发育中发挥作用。同样，HA构成许多细胞类型周围的细胞周围衬层；这种涂层分子量决定了其作为信号分子以及细胞粘附、迁移和增殖调节剂的作用。HA的生物学功能与其分子量密切相关，因为HA的活性取决于聚合物链的大小。分子量决定了其与细胞受体相互作用的程度、形成受体复合物的能力以及其被细胞摄取的程度。HMWHA因其高粘弹性和耐用性而被优先用于需要这些特性的应用，例如关节润滑剂和伤口护理材料。HMWHA发挥抗炎和免疫抑制作用，并参与血管生成的调节。
HA溶于水时，当增加其分子量或浓度或施加的剪切速率时，会从牛顿流体行为过渡到非牛顿流体行为。较高分子量或较高浓度的溶液具有更高的粘弹性。HA形成的凝胶状网络源于聚合物链之间的弱相互作用，这些相互作用在较高的剪切速率下容易被破坏，从而导致剪切稀化行为。添加小分子会进一步影响HA水溶液的粘弹性性质。磷酸脂、胍或氯化钠等化合物通过削弱分子间相互作用或减少HA分子之间的链缠结而降低弹性和粘度。然而，葡萄糖或蔗糖等糖类会降低聚合物的流体动力学半径和回转半径，从而允许链之间更紧密的相互作用，并同时增加弹性模量和粘性模量。
pH值也会影响HA溶液的粘弹性。HA的pKa约为3.0；因此，作为pH的函数，HA链的电离将改变HA分子之间的分子间相互作用，进而影响粘弹性。例如，HA在pH 2.5时表现出显著的粘弹性，而在pH 1.5或pH 7.0时则不然，并在pH 2.5时显示最大弹性。在生理条件下，D-葡萄糖醛酸上的羧基完全电离，因此存在的负电荷（大约每1 nm一个）对离子组成敏感。添加Ca²⁺、Mn²⁺、Na⁺、K⁺或Mg²⁺等阳离子会改变HA溶液的链柔性，从而改变其粘弹性响应。在皮肤等组织中，HA通常与其他GAG（如硫酸皮肤素、硫酸角质素和硫酸软骨素）共存。它通常与大的蛋白聚糖，特别是聚集蛋白聚糖（蛋白核心）相互作用，后者携带这些GAG链。这些聚集体具有很大的结合水和肿胀的能力，形成水合凝胶状结构。与纯HA链网络相比，蛋白聚糖-HA复合物的动态粘弹性更高，牛顿流动区向更低的剪切速率移动。
**2.3. 生物学性质**
HA执行多种重要的生物学功能：它参与调节组织水合、促进水的运输、调节结缔组织的弹性和粘性特性，并参与ECM中蛋白聚糖的组装。除了其结构作用外，HA还参与多种受体介导的生物学过程，包括细胞脱离、细胞增殖、迁移、炎症、肿瘤生长和转移。与水结合后，HA形成凝胶状水合结构，作为可移动身体部位（如肌肉和关节）的天然润滑剂。由于这些特性，HA在医学上被广泛利用，主要作为真皮填充剂和用于治疗骨关节炎。对非手术美容程序的新兴兴趣增加了对基于HA的注射产品的需求。
尽管HA存在于几乎所有脊椎动物组织中，但在软结缔组织的ECM中含量最丰富。皮肤是HA的丰富来源，它是真皮基质的主要组成部分。人体皮肤含有约5克HA。HA在滑液、皮肤、脐带和眼睛的玻璃体等软结缔组织中积累。尽管总量上存在很大差异，但表皮细胞周围的实际HA浓度要高得多（约2-4 mg/mL），几乎是真皮（约0.5 mg/mL）中含量的十倍，与脐带中的浓度相似（约0.4 mg/mL）。HA由角质形成细胞产生，并存在于正常的角质层中。HA的许多生物学功能与其分子特性有关。这些特性包括特征性的物理化学性质、与透明质烷结合蛋白（如CD44（分化簇44）和RHAMM（透明质酸介导的运动受体））的相互作用，以及与细胞信号传导和活性的相互作用。表皮中的HA受体相互作用，特别是涉及CD44的相互作用，表明其参与细胞功能的许多方面。然而，这些信号触发的详细途径尚未完全阐明。HMWHA是“滑液”的主要成分，保持关节润滑。另一方面，MMWHA已被证明可刺激产生具有促血管生成、抗细胞凋亡和“免疫调节特性”的“热休克蛋白”。LMWHA（20-300 kDa）在化妆品中特别有用，因为它能够渗透“表皮层”，增加水合并促进“伤口修复”。LMWHA在“角质层”内具有潜在的“渗透性”。
**3. 作用机制**
HA通过两种主要机制执行其生物学功能：（i）作为被动结构成分；（ii）作为信号分子。其被动机制与HMWHA的特性有关。由于其尺寸大、强水结合能力和粘弹性行为，HA有助于维持渗透平衡、组织水合和ECM的物理稳定性。因此，构建了一个水合稳定的细胞外空间，允许细胞、胶原蛋白、弹性蛋白和其他基质成分执行其活动。HA还与特定的结合蛋白相互作用，并作为信号分子发挥作用。透明质烷的影响随其分子量、组织位置、受体表达和细胞信号状态而变化。这些蛋白质与HA之间的相互作用可能产生相反的结果，例如促炎和抗炎作用、刺激或抑制细胞迁移，以及激活或抑制细胞分裂和分化。
HA还与特定的细胞因子相互作用，因此可以调节免疫反应。一个重要的例子是IL-8，它在炎症时由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞产生。HA也与IL-8弱结合，这使得HA有可能用作涂层材料以避免不需要的免疫激活。虽然确实描述了HA-IL-8相互作用，但结合位点尚未确定。目前的证据表明，GAG与IL-8之间的相互作用不是纯粹静电的，但立体因素和氢键对结合的特异性有重要贡献。此外，相互作用不仅取决于细胞因子（IL-8）浓度，还取决于GAG的硫酸化程度。在HA中化学引入硫酸基团会增加其对IL-8的亲和力。
**3.1. 与ECM分子和细胞表面受体的相互作用**
HA的生物学和药理学活性主要通过其与ECM成分或称为透明质烷结合蛋白（hyaladherins）的特定细胞表面受体的相互作用发挥。这些相互作用在细胞和器官发育、组织修复、炎症、细胞迁移以及与癌症发展和耐药性相关的过程中发挥着重要作用。透明质烷结合蛋白可分为三大类：CD44、ICAM-1（细胞间粘附分子1）和RHAMM。除了主要的透明质烷结合蛋白外，还发现了几种其他HA结合蛋白，包括TLRs（Toll样受体）；HARE（用于内吞的透明质烷受体）；以及LYVE-1（淋巴管内皮受体1）。透明质烷结合蛋白-受体相互作用在HA的多种细胞特性以及维持组织稳态中起着关键作用。
**3.1.1. CD44**
CD44是一种跨膜糖蛋白，以其HA结合能力而闻名。CD44有多种亚型，几乎在所有人类细胞类型上表达。CD44的结合特性由其亚型和细胞类型表达共同决定。其细胞内结构域与细胞骨架相关联；因此，当其细胞外结构域与HA结合时，它提供了细胞骨架网络与生物聚合物之间的连接。HA的分子量影响其与CD44的结合。HMWHA由于其较长的多糖链而结合更强。LMWHA也可以与该受体结合；然而，它可以诱导不同的细胞反应。HMWHA可以簇集质膜上的CD44受体，调节其活性，进一步抑制促炎细胞因子的产生，并抑制基质金属蛋白酶（MMPs）、前列腺素E2（PGE2）和蛋白聚糖的合成。HMW-HA与CD44之间的相互作用还可能通过掩盖细胞膜上的死亡受体来创建细胞膜保护屏障，从而防止凋亡。CD44-HA相互作用涉及T细胞发育、募集和激活，以及肿瘤转移的进展。已探讨了HA分子量和HA呈现形式（可溶形式或基质结合形式）影响细胞反应的能力。例如，可溶性LMW-HA刺激BRO黑色素瘤细胞系的增殖，而在3D胶原基质上用固定化的LMW-HA处理细胞可通过CD44增加细胞粘附和侵袭性。
**3.1.2. ICAM-1**
ICAM-1是一种细胞代谢受体，可结合HA，在内皮细胞和白细胞表面高表达。该受体还负责从体液和血浆中分泌HA，并具有对体液中产生的HA进行大量周转的潜力。受体与HA之间的结合是一个高度调控的过程，用于将HA分子摄取到内吞囊泡中。此外，ICAM-1作为细胞粘附分子，并调节与ICAM-1分子相关的炎症反应的结合。
**3.1.3. RHAMM**
RHAMM也称为CD168，已被鉴定出多种亚型。它也存在于细胞膜、细胞质和细胞核中。在大多数人类细胞中，该基因以低水平表达。在细胞表面，RHAMM通过糖基磷脂酰肌醇结合；它有两个HA结合域；HA对RHAMM的亲和力低于对CD44的亲和力。它调节细胞对生长因子的反应，并在成纤维细胞和平滑肌细胞迁移中至关重要。HA-RHAMM相互作用在炎症和组织修复中起着至关重要的作用，其相互作用有力地激活各种信号通路，控制巨噬细胞、成纤维细胞和许多其他细胞类型的功能。在细胞膜中，RHAMM与CD44相互作用，调节细胞运动性、伤口愈合、信号转导和伤口愈合，并常常补偿CD44的功能。在细胞内，它与肌动蛋白丝、中心体、伪足、有丝分裂纺锤体和微管相互作用，影响与肿瘤发展和细胞分裂相关的关键过程。
**3.1.4. 其他受体**
**3.1.4.1. HARE**
HARE也称为Stabilin-2，以其特异性结合HA和其他GAG而闻名。它参与将GAG从细胞分泌到血液中，以及NF-κB（核因子κ轻链增强子活化B细胞）途径。HARE表达于血液和淋巴管的内皮内侧，参与清除淋巴和血液中的HA。
**3.1.4.2. LYVE-1**
LYVE-1受体主要作用于内皮淋巴细胞和巨噬细胞表面。它介导HA从组织进入淋巴的过程。这一过程从而调节组织中的液体水合。LYVE-1受体可以与生长因子、前列腺素和其他介导淋巴管生成和细胞间粘附过程的因素结合。LYVE-1与HA的相互作用导致复合物通过溶酶体的内化和降解。
**3.1.4.3. TLRs**
TLRs刺激先天性和适应性免疫反应、肿瘤发展和炎症，主要在大多数哺乳动物细胞的细胞膜上表达。已知HA的小片段与单核细胞、树突状细胞和淋巴细胞上的TLR2和TLR4受体结合，引发促炎反应。这些受体的表达在胃肠道中也很高，并激活对共生细菌和致病细菌的反应。尽管HA与受体的直接结合尚未完全得到支持，但HA的多聚阴离子形式与TLR的常见受体（脂多糖）之间的相似性是已知的。与HMWHA的相互作用诱导细胞存活，而与LMWHA的相互作用则诱导炎症和细胞死亡。
**4. 透明质酸在炎症性皮肤病中的应用**
皮肤中的HA形成一种保水复合物，均匀分配水分，维持皮肤的弹性和柔韧性。HA保护皮肤免受阳光照射产生的自由基伤害。人体皮肤中大约含有5克HA，其中真皮约0.5 mg/g湿重组织，表皮约0.1 mg/g湿重组织。HA参与表皮的细胞增殖、迁移和分化的调节，而在真皮中，它只是填充细胞外空间。HA可以增强局部药物递送，通过改善皮肤水合、延长滞留时间、促进渗透受损的皮肤屏障以及实现受体介导的靶向（特别是通过在炎症皮肤中过表达的CD44受体）。这些特性使HA成为旨在提高治疗效果同时最小化全身暴露和不良反应的先进递送平台的优异载体。传统的局部和经皮制剂经常遭受物理化学不稳定性的困扰，包括药物降解、相分离、聚集、结晶、过早药物泄漏和保质期缩短，最终损害治疗效果和患者依从性。尽管基于HA的递送系统已显示出改善的生物粘附性、改善的粘度、控制的药物释放以及保护包封药物免受环境和酶降解的作用，但与长期储存稳定性、分子量依赖性降解、微生物敏感性和规模化相关的挑战仍然存在。本综述特别选择了银屑病和特应性皮炎（AD），因为它们是最常见的慢性炎症性皮肤病，传统治疗方法存在显著局限性，且病理特征强烈支持透明质酸基先进药物递送系统的应用。
**4.1. 银屑病**
银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，其特征是显著的表皮增生和异常分化，涉及先天性和获得性免疫。活化的Th1和Th17 CD4⁺ T细胞以及CD8⁺ T细胞，或上调的细胞因子如白细胞介素（IL-17, IL-23, IL-27）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），已被证明直接参与银屑病的免疫病理学。对该疾病免疫学和遗传学方面的研究揭示了银屑病的异质性、参与其发展的调节途径，以及根据患者的遗传和免疫特征可能采取的治疗策略。局部治疗，即药物直接靶向受影响的皮肤以最小化炎症，是银屑病管理的基石之一。与口服或静脉给药相比，治疗窗窄的药物特别适合局部应用，因为药物的全身吸收被最小化，从而降低了全身副作用的风险。然而，由于角质层在药物渗透过程中的阻抗，其临床疗效可能较差。未来应侧重于开发改进的递送系统，能够增强穿透角质层屏障的能力，以提高局部抗银屑病治疗的效果。
**4.1.1. HA作为银屑病的药物递送系统**
HA是目前用于开发旨在改善银屑病管理中皮肤渗透性的经皮药物递送系统的重要成分。这通过开发各种基于HA的系统来实现，包括纳米粒子、冷冻凝胶、醇质体和微针贴片，这些系统增强了药物渗透皮肤的能力。由于其良好的水溶性，HA正在成为局部药物递送的主要载体之一，并且也通过眼、鼻、肺和肠外给药途径以及其他途径应用。HA显示粘膜粘附特性，将药物保留在作用部位，从而控制其释放和吸收，并将递送局部化到表皮。整合到这些系统中用于银屑病的药物包括甲氨蝶呤、他克莫司和皮质类固醇，这些是中度至重度疾病的标准疗法。
HA修饰的醇质体已被设计用于靶向炎症银屑病表皮中的CD44受体。与传统脂质体相比，醇质体是含有短链生物相容性醇的柔性脂质体，可改善皮肤保留。将姜黄素整合到HA修饰的醇质体中可增强CD44在炎症表皮中的特异性粘附，增加药物保留，并降低炎症标志物（如TNF-α、IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-1β）和CCR6的蛋白表达。CD44在银屑病皮肤中高度表达，使其成为基于HA的纳米载体非常有前景的靶点。
混合纳米粒子递送系统通过混合两亲性HA-胆固醇自组装纳米粒子和亲水性烟酰胺，成功生产出来，以增强他克莫司（FK506）的渗透性，用于银屑病的局部治疗。FK506是一种大环内酯类抗生素和有效的局部免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞活化和随后产生IL-2（银屑病斑块形成和维持的重要因子）来发挥抗银屑病作用。然而，由于其高分子量和疏水性增加，局部他克莫司软膏渗透到角化过度的银屑病皮损中的能力仍然很差，这是由于这种传统软膏制剂的药物递送减少所致。HA-胆固醇混合纳米粒子大大增加了FK506的渗透性，并对缓解银屑病症状具有协同作用，表明当局部联合使用时，治疗效果提高，副作用可能性降低。
生物可降解合成聚合物具有巨大的灵活性，由于其化学结构易于修饰，可在生物医学中广泛应用。聚乙烯醇（PVA）是一种具有良好的水溶性和生物相容性的生物可降解合成聚合物。PVA可以通过冻融处理进行物理交联，以产生用于药物应用的水凝胶。携带甲氨蝶呤的PVA/HA冷冻凝胶在实验动物中局部和全身给药时均显示出良好的体内生物相容性。这些材料的pH敏感溶胀和释放特性使其成为局部治疗银屑病的优秀候选者。配制了pH敏感的生物可降解聚-L-谷氨酸（PGA）-氟轻松缩酮（FLUO）缀合物，用于控制FLUO释放和减轻皮肤炎症。然而，在PGA-FLUO递送系统中，表皮区域的FLUO释放极少。但是，当这种缀合物被整合到HA-聚-L-谷氨酸交联聚合物中时，获得了更好的结果，因为在表皮区域实现了缓慢递送，并有足够的滞留时间用于治疗。
经皮递送系统以微针贴片的形式因其无痛皮肤渗透、高效的药效、低廉的生产成本和良好的安全性而广受欢迎。甲氨蝶呤是一种叶酸类似物，广泛用于慢性银屑病患者。其作用机制包括通过抑制IL-17和干扰素-γ、抑制效应T细胞增殖以及调节功能失调的调节性T细胞来调节疾病症状。然而，由于其高分子量、亲水性以及在生理pH环境中的不稳定性，被动扩散在角质层中大大减少。带有甲氨蝶呤的基于HA的经皮微针贴片能够有效渗透到咪喹莫特诱导的银屑病模型中，且炎症水平低。此外，这些经皮制剂在相同剂量下口服时，显示出比相同药物更高的疗效，且在未增加接受咪喹莫特治疗的慢性银屑病患者中毒性反应发生率的情况下，缩短了给药方案，方便了患者依从性。
最近的研究广泛强调了HA作为高效载体在银屑病靶向治疗中递送治疗药物的多功能性。使用HA缀合的脂质体有效增加了甲氨蝶呤穿过角质层的运输，并通过银屑病组织中过表达的CD44受体维持在银屑病皮损中的局部保留，从而确保在保持最小全身暴露的同时改善治疗活性。同样，整合到生物可降解微针贴片中的自组装HA纳米粒子有效渗透了银屑病中的过度角化表皮层，同时确保持续的药物递送以产生持久的治疗效果，同时缩短了给药方案，方便了患者依从性。包封没食子酸的基于HA的壳聚糖纳米粒子也在咪喹莫特诱导的银屑病模型中显示出增加的细胞摄取以及显著的表皮增生和炎症抑制。这些工作的集体有效性不仅突出了HA作为通过生物可降解微针贴片为银屑病治疗递送治疗剂量的极其重要的生物可降解载体，而且还承认了HA作为银屑病靶向治疗中过表达的生物受体的活性作用。
**4.1.2. HA作为银屑病的生物标志物**
严重银屑病患者的血清HA水平升高，因此使其成为这种炎症状况的有效生化指标。LMWHA是促炎细胞因子合成和TLR配体的强诱导剂。TNF-α、IL-1β和降解酶基质金属蛋白酶诱导HAS（1-3）和透明质酸酶，从而将HMWHA降解为LMWHA。已报道了各种关于从HMWHA产生LMWHA的研究。在银屑病中，TLRs在先天性免疫反应中起关键作用。浆细胞样树突状细胞中TLR7和TLR9的活化触发IL-23和α-干扰素的产生，导致Tip-DC（产生TNF-α和诱导型一氧化氮合酶的树突状细胞）的活化。TLR 2和TLR 4参与皮肤、点滴状银屑病和银屑病关节炎。存在于银屑病中的HA激活TLR2和TLR4，HA与CD44的结合导致IL-6的产生，并导致T细胞和中性粒细胞炎症。此外，涉及整合大量LMWHA的混合协作复合物的新数据已经出现，揭示了主要炎症介质（如TLR-4、IL-6、IL-23和KRT-6）的调节，同时增加了表皮完整性再生标志物的水平。这些数据表明，HA的结构和代谢不仅与ECM的功能相关，而且与银屑病样疾病的炎症水平相关。
**4.2. 特应性皮炎**
AD是一种以剧烈瘙痒、皮疹和慢性炎症反应为特征的炎症性疾病。AD被认为是婴幼儿和儿童中最常见的慢性炎症性疾病。这种情况的治疗相当棘手，因为它涉及多种因素，如遗传易感性、皮肤屏障缺陷、终末表皮分化异常、免疫功能障碍、皮肤微生物群失调、角质层脂质异常和免疫系统功能障碍。角质层功能丧失损害了皮肤屏障，导致经皮水分流失增加和随后的脱水，从而启动了由于促炎细胞因子、趋化因子和ILs释放到皮肤微环境中而引发的炎症级联反应。
尽管已经设计了多种治疗方法，但局部皮质类固醇在解决这个问题方面已被证明是最有效的。不幸的是，当这些药物长期使用时，各种局部和全身副作用会成为问题。为了克服这个问题，局部钙调神经磷酸酶抑制剂已被证明是安全有效的，在AD患者中副作用最少，在没有副作用的情况下为AD患者提供同等的缓解。当前的治疗主要侧重于通过使用局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂来增加皮肤的水合水平、控制细菌过度生长和抑制皮肤炎症。
**4.2.1. HA在特应性皮炎中的作用**
HA与广泛的炎症性皮肤病密切相关。它的产生由称为HASs的一组酶介导。在正常生理条件下，HAS1主要促进表皮分化。在病理条件下，HAS3的作用变得更加重要。先前的研究确实得出了关于HA在表皮分化中作用的相互矛盾的结论。Malaisse等人证明，尽管HA水平很高，但它并未被呈现以维持正常的表皮分化。在炎症期间，HAS3被上调，而HAS1被下调。也有研究表明，肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）可能是AD皮损中HAS表达的调节因子。尽管已经进行了这些观察，但这些HAS酶在驱动角质形成细胞炎症中所起的确切作用尚未确定，应进行进一步的研究。
最近来自实验研究和临床试验的证据继续加强了HA在皮肤稳态和皮肤病抗炎治疗中的多方面作用。基于HA的化学缀合物，包括HA-丁酸酯缀合物，被发现通过CD44途径具有控制炎症驱动释放和皮肤保留的特性，从而增强表皮屏障修复和对损伤皮肤微环境的抗炎反应。与此同时，进行了一项HA配制的乳凝胶制剂的II期临床试验，以确定其在儿科AD患者中的有效性，结果显示经皮水分流失（TEWL）、红斑和疾病严重程度评分显著降低，证实了HA作为生物相容性高且耐受性好的生物材料在损伤性皮肤病中增强屏障完整性的作用。在生物学水平上，系统检查和分析继续表明，HA在通过与角质形成细胞、成纤维细胞和炎症反应中的HA受体（如CD44和RHAMM）结合来调节关键生物学通路方面发挥着至关重要的作用。
**4.2.2. HA作为特应性皮炎的药物递送系统**
基于HA的递送系统近年来因其改善AD局部治疗的能力而受到相当多的关注。已经开发了基于HA的纳米粒子和基于Pluronic F-127（PF127）的双响应性水凝胶，以增强药物渗透完整皮肤的能力。整合到这些系统中的药物包括他克莫司、倍他米松戊酸酯（BMV）和没食子酸，它们是传统中药牡丹皮的主要成分。
局部钙调神经磷酸酶抑制剂，如他克莫司软膏（Protopic®）和吡美莫司乳膏（Elidel®），已经被证明是AD患者的类固醇节约疗法。然而，局部他克莫司（TCS）0.1%的有效性水平相当于中效局部皮质类固醇，这是由于其高分子量导致的皮肤渗透性差。为了解决这个问题，引入了HA包被的他克莫司负载纳米粒子（HA-TCS-CS-NPs）。与单独的他克莫司相比，这些纳米粒子已被证明具有优化的物理化学性质、持续的体内递送、改善的渗透-保留效果，并在小鼠模型中增强了对AD的治疗效果。
已经开发了针对中效皮质类固醇BMV的类似设计的基于HA的纳米粒子系统。HA-BMV-CS-NPs显示出理想的粒径、Zeta电位、包封效率和载药量，具有增强的渗透和保留特性。
PF127是一种热响应性三嵌段共聚物，聚环氧乙烷-嵌-聚环氧丙烷-嵌-聚环氧乙烷，在水环境中具有凝胶形成能力。将PF127与壳聚糖（一种阳离子pH响应性聚合物）和HA（一种阴离子pH响应性聚合物）混合，将产生双响应性水凝胶PF127/HA-Ala-Chito(oligo)。这种水凝胶已被用于递送没食子酸，一种具有类皮质类固醇特性但无任何副作用的抗炎和抗过敏草药。该水凝胶不仅显示出更好的流变学、机械强度和pH敏感控制释放特性，而且在中性pH环境中具有更好的释放效果。重要的是，在具有炎症皮肤特征的酸性环境中保持了持续释放特性。但是，需要使用更安全的生物材料进行进一步优化。
**5. 临床试验**
HA制剂在炎症性皮肤病（如银屑病和AD）中的临床评估仍处于早期阶段，因为迄今为止仅报道了有限数量的研究。在最早的研究之一中，研究了基于HA的微针贴片在改善银屑病皮损局部药物吸收方面的有效性。一项随机临床试验显示，微针贴片与单独贴片和对照组相比，在快速降低改良PASI评分方面显著改善了症状。这项工作表明，HA不仅用作惰性载体系统，而且用作增强银屑病相关局部皮肤病变经皮药物渗透的有效促进剂。
最近的临床研究包括针对AD的HA缀合局部产品，特别是LimpiAD cream 2.5% Plus，其已呈现与称为HAc-40的后生元细菌细胞壁片段缀合的透明质酸形式。在儿童中进行的一项随机、双盲和三盲临床研究表明，基于HA的医疗装置降低了疾病的严重程度并增强了表皮屏障。在验证的评分系统（如EASI和IGA）上的临床改善，以及瘙痒和睡眠障碍的显著减轻，已见报道，表明了多机制治疗益处。总体而言，这些研究支持了基于HA的先进递送系统治疗慢性炎症性皮肤病的新临床重要性。然而，样本量小、样本量有限以及相对较短的研究时间表明，需要更大规模的多中心长期临床研究。未来研究中临床终点的标准化将进一步揭示HA缀合物的机制参与，除了确保长期安全性外，还将促进HA衍生治疗平台的更广泛临床转化。
**6. 专利**
最近的专利文献强调了用于治疗炎症性皮肤病（如银屑病和AD）的基于HA的制剂的重大创新。这些专利涵盖了多种策略，包括修饰的HA衍生物、水凝胶药物递送系统、益生菌-HA组合以及旨在改善皮肤保留、稳定性和治疗效果的脂质载体。这些专利的总结见表2。
**7. 局限性与未来展望**
尽管HA在皮肤病（如银屑病和特应性皮炎）中具有有前景的治疗潜力，但若干局限性继续阻碍其最佳临床转化。HA是一种天然存在的生物大分子，具有有利的特性，包括生物降解性、生物相容性、粘膜粘附性、吸湿性、粘弹性和易于化学修饰。这些特性使其在化妆品、皮肤科、眼科、关节科、肺科、伤口愈合、再生医学和药物递送应用中得到广泛使用。然而，HA的多功能性也带来了与处方标准化、分子异质性和制造规模化相关的重大挑战。
基于HA的疗法的主要局限性之一是其生物活性对分子量的强烈依赖性。HA自然存在于广泛的尺寸范围内，从寡聚体到高分子量聚集体，每种形式都发挥不同的生理和免疫学作用。在银屑病和特应性皮炎等炎症性皮肤病中，低分子量HA片段可能促进炎症，而高分子量HA通常与抗炎和屏障保护功能相关。因此，对HA分子尺寸控制不足可能导致不一致的治疗效果或不良的副作用。更深入地了解不同分子量HA的生理和免疫调节功能对于靶向治疗的合理设计和更安全的临床应用仍然至关重要。
另一个主要局限性是合成具有受控链长和低多分散性的HA的复杂性。从天然来源提取HA仍然是最古老的生产方法之一；然而，所得聚合物通常表现出高多分散性和批次间的变异性。使用诸如马链球菌兽疫亚种等生物的微生物发酵提高了生产效率，但在生物合成过程中精确调控HA分子量仍然存在问题。此外，从天然或微生物来源获得的HA通常需要广泛的纯化以去除潜在的有毒污染物和免疫原性残留物。这些局限性会影响基于HA的疗法的可重复性、安全性和监管批准。
酶促合成方法代表了一个重要的未来方向，因为它们提供了对HA分子量和结构均匀性的更好控制。HASs特别有前景，因为它们不仅催化HA聚合，还在生物合成过程中影响聚合物链长度。然而，HAS调控分子量的精确分子机制仍不完全清楚。体外合成技术的进步，包括通过表达多杀巴斯德菌HAS产生单分散或准单分散HA，为生成更标准化的HA制剂提供了令人鼓舞的机会。对来自链球菌、脊椎动物和草履虫小球藻病毒（PBCV-1）的HAS酶的持续研究，可能进一步提高HA合成系统的精度和可扩展性。
从转化和工业角度来看，由于尿苷二磷酸（UDP）-GlcA和UDP-GlcNAc等前体底物的高成本，HA的大规模生产在经济上仍具有挑战性。因此，HA制造的未来前景包括开发能够利用廉价糖底物并与高效的核苷三磷酸再生系统相结合的成本效益高的多酶生物合成平台。在已提出的策略中，使用聚磷酸激酶的聚磷酸盐基再生系统对于可持续和可扩展的HA合成似乎特别有前景。尽管一锅法多酶方法已经证明了生产高分子量HA的可行性，但需要进一步优化以提高产率、纯度和工业适用性。
未来的研究还应侧重于开发针对银屑病和特应性皮炎病理生理学的疾病特异性HA制剂。先进的HA基纳米载体、水凝胶和仿生支架可以改善靶向药物递送、增强皮肤渗透、延长治疗保留并减少全身不良反应。此外，将HA与生物制剂、抗炎剂或再生疗法相结合，可能为慢性炎症性皮肤病提供协同益处。在基于HA的疗法能够在银屑病和特应性皮炎管理中实现更广泛的临床应用之前，评估疗效、免疫原性、最佳分子量范围、给药策略和安全性的长期临床研究将是必要的。
**8. 结论**
HA已从ECM的简单结构成分发展成为一种多功能生物大分子，在炎症性皮肤病的背景下被发现具有高度相关性。由于HA具有高度的生物相容性、生物降解性、粘弹性，并且其生物学活性取决于其分子量，因此它既可以作为活性药物成分，也可以作为药物递送的高效载体。HA代谢和受体介导机制的最新进展进一步增强了其在银屑病和AD等慢性病症中的重要性。水凝胶、纳米粒子、纳米乳剂和微针是各种基于HA的制剂之一，已被用于解决与传统局部应用制剂相关的主要局限性，包括缺乏皮肤渗透能力和较短的滞留时间。然而，关于处方相关的稳定性问题、大规模生产以及特定分子量依赖性特性的可重复性/一致性仍然存在许多风险。开发过程的下一步需要解决多个方面：HA的分子工程，以及开发整合了免疫调节和再生功能的混合多功能系统。生物材料科学、免疫学和制药技术交叉领域的进步将不可逆转地使基于HA的系统成为管理炎症性皮肤病的下一代、以患者为中心的模式。
